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Diagnóstico genético de síndromes raras associadas ao autismo dão um rumo a famílias e ajudam a ciência na busca por respostas

Francisco Paiva Junior

Imaginemos ser possível reunir, numa mesma sala, algumas famílias de pessoas com três diferentes síndromes raras que estão no espectro do autismo. Imaginemos ainda que as síndromes tenham nomes bem complexos como Helsmoortel-Van Der Aa, Phelan-McDermid e Syngap1. Parece um bem elaborado roteiro de ficção científica, não é? Mas foi o que fizemos. Reunirmos pais para um bate papo a respeito do que poderíamos chamar de uma “segunda camada” do diagnóstico de autismo. 

Todos têm filhos com autismo, porém, mais que isso, descobriram que seus filhos têm alguma síndrome que está dentro do espectro. E eles se juntaram a outros pais em associações ligadas a cada uma destas síndromes, para trocar experiências, ideias, dicas e ajudar a ciência a descobrir mais sobre o que seus filhos têm.

Keli Melo é mãe do Idryss, autista de 20 anos. Ele tem a síndrome do Syngap1, definida por uma variante genética no gene de mesmo nome. Claudia Spadonni é mãe da Isabela, autista de 14 anos, que tem a síndrome de Phelan-McDermid (PMS, na sigla em inglês, como é mais conhecida), causada por alterações no cromossomo 22, envolvendo a região 22q13. Fernando Kraljevic é pai da Maria Eduarda, autista de 4 anos. Ela tem a síndrome de Helsmoortel-Van Der Aa, ou simplesmente chamada também de ADNP — nome do gene que tem a mutação causal. Marcos Tomé e Fabiane Machado são pais da Sofia, autista de 5 anos, também com a síndrome de ADNP. No papo, também contamos com o cientista molecular Diogo Lovato, autoridade na genética do autismo, para enriquecer a conversa.

Nas páginas seguintes, listamos algumas características de cada uma destas síndromes para que você possa saber e, talvez, levantar suspeita, caso alguém que você conheça  se encaixe em um desses perfis. Além disso, orientar os envolvidos a buscar um médico especialista, possivelmente um geneticista, para devidamente investigar tal suspeita.

Em meio a relatos de sinais e sintomas de autismo e outros mais singulares, uma frase foi uníssona: “Foi um alívio, uma luz, descobrir o que exatamente meu filho ou minha filha tem”. Todos relataram que viveram uma montanha-russa de sentimentos, entre uma grande tristeza, em saber de uma síndrome rara e que a ciência pouco conhece, e uma alegria em ter um rumo, um norte, para pesquisar mais e juntar forças por mais descobertas da ciência.

O brasileiro Carlos Gadia, médico neuropediatra do Dan Marino Center Miami Children’s Hospital, na Flórida (EUA), alerta para a identificação precoce dessas síndromes e reforça a importância do aconselhamento genético e de um diagnóstico mais aprofundado envolvendo o autismo. “A grande importância das síndromes relacionadas ao autismo, as raras e as não tão raras, é que elas em geral, ou quase sempre, são monogênicas, ou seja, causadas por apenas um gene anormal. Provavelmente será muito mais fácil se criar algum tipo de substância para regularizar o funcionamento dos neurônios e do sistema nervoso central como um todo com essas síndromes (que têm apenas um gene afetado) do que na maior parte das crianças autistas (que têm anormalidades multigênicas), em que uma quantidade maior de genes são afetados. Essas síndromes trazem muita esperança de que, num futuro próximo, possamos identificar substâncias para tratá-las, pois são geneticamente bem menos complexas”, explicou. (Ouça a entrevista completa com Carlos Gadia na versão online)

Diagnóstico

Keli obteve o diagnóstico quando fez um exame de sequenciamento do exoma do filho, Idryss, em 2014. “Aquela palavra, ‘Syngap1’, no laudo mudou a vida do meu filho”, relembra ela. Diogo explica que pessoas com essa síndrome normalmente têm um quadro clínico bem grave. Com o diagnóstico, Keli encontrou apoio na primeira e maior associação (fundada em 2014) de Syngap1 voltada a apoiar pesquisa do mundo, a Bridge the Gap, com sede nos EUA. A presidente e fundadora, Monica Weldon, disse à nossa reportagem que ter um resultado de um exame genético “pode dar um caminho às famílias, encontrando pessoas da sua própria ‘tribo’. O maior benefício é ter acesso a um exame genético”, argumentou a norte-americana, que é mãe de Beckett, autista de 11 anos, com diagnóstico de Syngap1. “São mais de 350 casos documentados mundo afora. O número continua crescendo e os cientistas preveem que de 200 a 300 casos podem ser identificados anualmente com os exames genéticos ficando mais comuns. Somente nos EUA temos mais de 60 casos. E somente 3, no Brasil”, explicou Monica Weldon — um desses casos é o de Idryss, que também tem síndrome de Ehlers-Danlos, causadora de hipermobilidade.

Claudia obteve o diagnóstico da filha, Isabela, há dez anos, e era quem esteve por mais tempo na busca de informações precisas, no caso dela, especificamente a respeito de PMS, que é uma síndrome multigênica. “Com comprometimentos de fala e motores, ficamos investigando por dois anos. Quando ela tinha quatro anos, fizemos o exame genético, que explicava de onde vinham as características autísticas”, narrou ela, que é representante regional no Brasil da associação norte-americana Phelan McDermid Syndrome Foundation.

“Tivemos suspeitas no atraso de desenvolvimento da Sofia e fomos encaminhados para um neurologista, que nos recomendou o sequenciamento do exoma”, relata Marcos, que obteve o diagnóstico da filha em janeiro de 2016. “Como disse a Keli, aquele nomezinho mudou tudo. A partir daí, encontramos um grupo no mundo todo”, enfatizou ele. “Para chegarmos ao exame, nós mesmos nos pusemos à prova. Foi uma grande e difícil jornada. O que marcou muito era que aos seis meses a Sofia não chorava, além da dentição precoce: com apenas seis meses ela tinha todos os dentes. Algo estava errado ali”, relembrou Fabiane, mãe da Sofia.

No início, nada estava fora do normal com a filha de Fernando. “Os marcos do desenvolvimento batiam no limite. E ouvir parentes dizerem coisas do tipo ‘tal pessoa falou com quatro anos de idade’ atrasa essa suspeita. É importante dizer que, se você tem uma dúvida, vá investigar, vá atrás”, alertou ele. “A fala não vinha. A Maria Eduarda tinha um ano e meio para dois. Ela era muito comportada, muito calma, não era muito ativa. E o primeiro neurologista que consultamos nos perguntou se era a nossa primeira filha. Ao respondermos ‘sim’ ele disse: ‘vá ter o segundo [filho]’ — insinuando ser inexperiência nossa”, contou. Como a fala não vinha, iniciaram terapia: “A fonoaudióloga que indicou que procurássemos um neurogeneticista, por características faciais que ela notou na minha filha”, revelou Fernando.

Sequenciamento genético

Para o neurocientista brasileiro Alysson Muotri, professor da faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego, (EUA), descobrir qual é o fator genético de um autista especificamente ajuda a estratificar essa população e fazer com que se formem grupos de estudo científico. “Como é muito heterogêneo, cada autista tem suas diferenças, é através da genética que conseguimos agrupar esses diferentes tipos para conseguirmos entender o que cada um desses grupos precisa e se existe algo da biologia que seja único nos grupos. Essa é a importância do sequenciamento genético”, explica ele. Ele ainda complementa: “No caso da síndrome de Phelan-McDermid, por exemplo, a maioria dos casos traz uma epilepsia como comorbidade lá na frente. E saber isso, prepara as famílias para uma eventual crise, para uma qualidade de vida melhor”, exemplifica.

Nome de peso entre pesquisadores de autismo no mundo, Alysson ainda acrescenta: “Ter o diagnóstico só de autismo hoje em dia, para algumas pessoas que são mais exploratórias, já não é mais suficiente. Você quer saber qual o tipo de autismo, qual é a causa, quais as consequências, se existe algum tratamento, se há algum estudo em andamento. Para tudo isso, o sequenciamento genético pode trazer resposta. Então, você sai do que eu chamo de ‘marasmo do diagnóstico’ e entra em algo muito mais específico, que permite agrupar-se a outros em busca de informação. Os cientistas já tinham a ideia de fazer isso, mas foram os pais que puxaram essas iniciativas e hoje vejo muito isso nas redes sociais”, conta o neurocientista que é cofundador da Tismoo, startup de biotecnologia dedicada à medicina personalizada para o autismo — e que faz exames de sequenciamento genético no Brasil.

Alysson cita ainda seu caso pessoal, com uma chance real de benefício na prática: “Outra possibilidade é a participação em estudos. Vou dar exemplo do meu próprio filho, o Ivan, que, após o exame genético, apontou para [uma mutação no] SETD5, um gene relacionado como “de risco” para o autismo e, na época, nem sabíamos se era relacionado mesmo ou não. Hoje em dia, já temos 30 famílias conectadas e trocando informações, e estamos entendendo como esse gene atua em diferentes idades e diferentes backgrounds genéticos. Espalhados pelo mundo inteiro, nos reunimos numa página do Facebook para trocar informação. Já recrutei algumas dessas famílias para participar de uma pesquisa científica: elas doam células para gerar minicérebros, que são usados para testar alguns medicamentos, e já encontramos uma via metabólica muito interessante que é passível de alteração farmacológica. Temos um medicamento em mãos que vamos desenvolver para entrar em ensaio clínico. 

Ou seja, se você só tem o diagnóstico de autismo jamais vai saber se a pessoa tem mutação no SETD5, por exemplo, você tem que realmente sequenciar o DNA para descobrir isso e se beneficiar desses estudos, e até de um tratamento mais específico futuramente. Todos entendem que o exame é caro, não muito acessível ainda, mas traz um benefício a longo prazo que pode ser muito útil, se tiver um tratamento que realmente saia desses estudos será impressionante. O exemplo mais clássico é o de Phelan-McDermid, que já tem três estudos clínicos em andamento, então as pessoas com esta mutação irão se beneficiar desses três novos medicamentos para essa forma sindrômica de autismo”, narrou o neurocientista.

Outro caso prático, coincidentemente também envolvendo o gene SETD5, é o do professor Lucelmo Lacerda, doutor em educação, pós-doutorando em educação especial e palestrante a respeito de autismo. Ele fez o sequenciamento genético do seu filho autista, de 11 anos, na Tismoo, e descobriu essa mesma mutação, entre outras. Sabendo que Alysson conduzia um estudo com o gene SETD5, entrou em contato e já enviou as células do filho para participar da pesquisa no laboratório dele, na Universidade da Califórnia em San Diego, o Muotri Lab. “Esse é um exemplo bem próximo da comunidade do autismo: o Lucelmo já sabe o subtipo de autismo do filho, já sabe a quem procurar e o que fazer”, resumiu Alysson.

“Conseguimos entrar no estudo do Alysson em San Diego, com minicérebros para testar 350 drogas e avaliar quais podem ser eficazes na melhoria da qualidade de vida dessas pessoas, incluindo meu filho. É uma oportunidade riquíssima. No primeiro momento que surgisse uma coisa como essa eu gostaria que meu filho tivesse acesso. E agora, penso que conseguimos esse caminho”, comemora Lucelmo.

O professor ainda relata o que o motivou a buscar informação genética do filho: “Eu vi três grandes vantagens em fazer o exame genético. A primeira foi eliminar dúvidas. Nem sempre se tem uma resposta tão assertiva, mas no meu caso foi bastante clara a informação genética causadora do autismo. Às vezes tem outras condições que parecem autismo e não são, aí há soluções muito claras. Eu queria ter certeza de que estou fazendo tudo pelo meu filho, por isso, assim que tive condição financeira de fazer o exame, não tive dúvidas. A segunda foi poder entrar em estudos científicos, que era uma questão importante para mim. Hoje existe uma série de iniciativas científicas no mundo, eu acompanho, sou pesquisador do tema e gostaria de participar. E o terceira é que, quando você tem um afunilamento maior, uma informação mais específica, é possível participar de outras comunidades de pais, mais bem direcionadas, como é o caso do SETD5. Estamos conversando num grupo de Facebook, e isso abre muitas portas para pensar em políticas públicas, em novas tecnologias de apoio, pesquisas e novos conhecimentos”, detalhou ele.

O estudo com o gene SETD5 no Muotri Lab caminha para o teste clínico de um medicamento em breve, mas ainda sem data definida. Este foi somente um exemplo, já que o autismo atualmente tem uma longa lista de 1.089 genes de risco, pois na imensa maioria dos casos é multigênico, ou seja, há vários genes envolvidos em uma mesma pessoa.

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Saiba mais sobres as 3 síndromes

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Síndrome de ADNP ou Helsmoortel-Van Der Aa

A síndrome de Helsmoortel-Van Der Aa ou síndrome de ADNP é um distúrbio genético de neurodesenvolvimento complexo causado por uma alteração no gene ADNP.

Suas principais características são atraso no desenvolvimento global, atraso intelectual e Transtorno do Espectro do Autismo (responsável por 0,17% dos casos de autismo).

Sinais e sintomas

• atrasos no desenvolvimento;
• atrasos intelectuais;
• atrasos motores e dificuldade de planejamento motor;
• atraso ou ausência de fala;
• Transtorno do Espectro do Autismo ou características autísticas;
• hipotonia/tônus muscular baixo ou fraco;
• dificuldades de alimentação;

Dentição

A erupção precoce dos dentes de leite é um BIOMARCADOR ÚNICO da Síndrome de ADNP. Os dentes podem ser pequenos, irregulares e descoloridos. 

Características Físicas

• testa proeminente;
• pálpebras caídas;
• lábio superior fino;
• orelhas mal formadas;
• olhos distantes ou cruzados;
• dedos malformados ou curvados.

Os indivíduos afetados podem não apresentar todos os sintomas acima.

Mais informações podem ser obtidas na página do Facebook: www.facebook.com/adnpbrasil ou pelo email [email protected].

Fonte: informações da ADNP Kids Research Foundation (EUA).

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Síndrome de Phelan-McDermid

A síndrome de Phelan-McDermid (PMS, na sigla em inglês) é causada por alterações (deleção, translocação, anel, mutação, mosaico) no cromossomo 22, envolvendo a região 22q13. É um síndrome multigênica, envolvendo mais de 100 genes, entre eles, um dos mais importantes é o SHANK3.

A pessoa apresenta um transtorno global do neurodesenvolvimento nas áreas motora, cognitiva, linguagem, fala e social. De acordo com um recente estudo do Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano da USP (A Brazilian cohort of individuals with Phelan-McDermid syndrome, publicado na revista Journal of Neurodevelopmental Disorders), as principais características associadas à síndrome podem ser vistas na tabela abaixo, bem como sua frequência. Além dessas características é importante notar também um grande atraso na marcha, que só acontece, em média, após os 2 anos. Cerca de 25% das pessoas afetadas não chegam a andar.

Característica	Frequência (% dos casos)
Hipotonia	85
Fala ausente ou severamente comprometida (só balbucia)	84
Transtorno do Espectro Autista	73,5
Infecções respiratórias recorrentes	61
Dificuldades na mastigação	58
Refluxo gastroesofágico	57
Constipação ou diarreia	42
Distúrbios do sono	39
Anormalidades renais	30
Convulsões	26
Puberdade precoce ou atrasada	14
Linfedema (inchaço por acúmulo de líquido)	13
Anormalidades cardíacas	6
Perdas auditivas	3

Mais informações podem ser obtidas nos sites www.phelanmcdermidbrasil.com e www.PMSF.org, ou ainda pelo email [email protected].

Referência

Samogy-Costa et al. (2019) A Brazilian cohort of individuals with Phelan-McDermid syndrome: genotypephenotype correlation and identification of an atypical case Journal of Neurodevelopmental Disorders, 11:13 https://doi.org/10.1186/s11689-019-9273-1

Fonte: informações de Claudia Spadoni.

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Syngap1

A síndrome do Syngap1 é causada por uma mutação no gene de mesmo nome. O gene Syngap1 produz a proteína SynGAP, importante para as sinapses, onde acontece a comunicação entre as células do cérebro, os neurônios. Normalmente pessoas com esta síndrome tem graves comprometimentos.

Características

• epilepsia (em 84% dos casos) iniciando entre os 6 meses de idade, aos 7 anos; metade deles não responde a medicamentos para epilepsia;
• Transtorno do Espectro do Autismo (em mais de 50% dos casos);
• atraso no desenvolvimento;
• deficiência intelectual (DI);
• hipotonia;
• começa a andar, em média, aos 2 anos e 2 meses (dos 14 aos 30 meses, podendo chegar até os 5 anos);
• prejuízos no desenvolvimento da linguagem;
• um terço dos indivíduos permanecem não verbais até os 5 anos; os verbais formam frases de uma a cinco palavras somente;
• dispraxia (disfunção motora oral);
• pé plano (chato);
• anormalidade nos olhos, incluindo estrabismo;
• problemas gastrointestinais, inclusive constipação que requer intervenção com medicamento.

Para mais informações, acesse bridgesyngap.org ou envie e-mail para [email protected].

Fonte: associação Bridge the Gap