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Síndrome de Rett

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O relato de uma mãe e sua jornada em busca das pesquisas científicas

Eu nunca tinha ouvido falar sobre Síndrome de Rett até 2016. Não sabia sequer que deveria ser grata por isso… Minha pequena Aline tinha pouco mais de dois anos e eu sentia que algo estava errado, ainda que escola e pediatra não parecessem notar. Queria acreditar, assim como eles, que era só mais uma loucura de mãe. Nessa época, comecei a pesquisar todos os possíveis transtornos de desenvolvimento e síndromes. Eu precisava descobrir o que ela tinha! 

Lembro-me de ter lido sobre Rett e automaticamente descartado essa possibilidade, pois ela não apresentava o mínimo de critérios principais e de suporte que são considerados requisitos para o diagnóstico clínico. Autismo eu também já achava improvável pois ela tinha muita intenção de se comunicar.

No meio dessa angústia, buscamos o primeiro neuropediatra, que pediu intervenção precoce e medicou a hiperatividade, mas não pediu nenhum exame. Seguimos todas as recomendações, mas no fundo eu sabia que algo ainda estava muito errado. Buscamos, então, o segundo neuro ‒ que pediu exame genético. Quando o diagnóstico veio ela já estava num ritmo intenso de terapias, com AT na escola. 

Receber o diagnóstico foi um misto de alívio por entendermos o que ela tinha e, por outro lado, um balde de desespero e revolta. Como assim não tem tratamento nenhum para Rett? Tudo o que podíamos fazer era assistir aos sintomas que ela apresentava, vê-los avançarem e torcer para que ela não apresentasse todas as possíveis complicações? Todo mundo me dizia “a medicina está avançando tanto”, mas onde estavam esses avanços? E quando eles chegariam para a Aline? 

Pesquisas

Recomendaram que buscássemos informações no site clinicaltrials.gov, que tem todos os testes registrados no FDA (Food and Drug Administration, agência federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos). E lá fomos nós, um engenheiro e uma administradora, aprender a ler os resultados de testes clínicos. Não havia muitos para Rett, e demoramos a entender que ninguém coloca um carimbo de “falhou” no teste, mas se os resultados foram publicados há alguns anos e não surgiu mais nada é porque não foram fortes o bastante para uma indústria farmacêutica seguir com o investimento para a próxima fase.

Depois de algumas semanas tivemos a sorte de conhecer uma família muito querida, que compartilhou conosco muito do que sabiam das pesquisas em fase pré-clínica e nos apresentou o trabalho de uma associação norte-americana, a Rett Syndrome Research Trust (RSRT) que vem há anos investindo em múltiplas linhas de pesquisa para a cura da síndrome de Rett. Lemos tudo o que pudemos sobre essas pesquisas, fizemos uma reunião com a presidente dessa associação, Monica Coenraads, que vem liderando esse trabalho há anos, e decidimos apoiar os investimentos nessa pesquisa através de um crowdfunding. A vaquinha foi um sucesso, com o apoio de muita gente que estava torcendo pela Aline, e em pouco tempo atingimos 300% da meta inicial. Por causa dela acabei dando uma entrevista na TV e foi assim que algumas pessoas da Associação Brasileira de Síndrome de Rett (Abre-te) me conheceram e me convidaram para fazer parte do grupo.

Em 2018, eu me propus a escrever uma seção no site da Abre-te contando tudo o que tínhamos aprendido até então, para que as famílias tivessem acesso em português às diferentes linhas de pesquisa em andamento. E desde então venho buscando manter a comunidade Rett atualizada com as notícias publicadas na mídia internacional. 

Medicamentos e terapia genética

Existem basicamente duas linhas de pesquisa para Rett: medicamentos para tratar os sintomas e terapia genética para tratar a causa raiz da síndrome (e com isso alcançar melhoras muito amplas do quadro). 

Boa parte dos testes são de medicamentos desenvolvidos para outros quadros e que são testados em pessoas com Rett para atacar um determinado grupo de sintomas. Desde que comecei a acompanhar a síndrome vi alguns desses testes serem encerrados: Fingolimod, Copaxone, rhIGF-1, Saritozan. 

Hoje existem dois testes em andamento com medicamentos focados na síndrome de Rett que visam melhorar a regulação cerebral e reduzir a inflamação do cérebro: Trofinetide e Anavex. Com isso, promoveriam diferentes ganhos nos pacientes tratados: melhorar a parte motora, reduzir ansiedade e hiperatividade. 

No campo da terapia genética, tivemos uma notícia triste em 2021, quando a Novartis Gene Therapies – que produz o Zolgensma para AME – cancelou seu programa de pesquisa para Rett. Mas outras empresas seguem pesquisando. A Taysha Gene Therapies possui o programa TSHA-102 com proposta semelhante (reposição gênica) e, em março de 2022, obteve aprovação do órgão regulador do Canadá para o primeiro teste em humanos de uma terapia genética para síndrome de Rett, que deve ter início até o final de 2022.  Agora em maio a Neurogene, uma nova empresa focada exclusivamente em medicina genética, anunciou o lançamento de seu programa de terapia gênica para síndrome de Rett. Outros laboratórios seguem pesquisando diferentes abordagens de terapia genética (edição de RNA, reativação do X silenciado, trans-splicing de RNA), com financiamento da RSRT, mas são pesquisas que ainda estão mais distantes da fase clínica. 

Eu acredito muito que a cura virá – ou ao menos um tratamento que traga melhoras substanciais para a qualidade de vida das pessoas com Rett. Até lá, seguimos um dia de cada vez, com todos os percalços que as famílias de crianças especiais conhecem e renovando a esperança com cada sorriso que nossa filha nos dá. 

Paula Godke é administradora, mãe da Aline, de 8 anos (diagnosticada com Síndrome de Rett), voluntária da Associação Brasileira de Síndrome de Rett (Abre-te).

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Ônibus do Rio estampam campanha pela conscientização da síndrome de Rett

Tempo de Leitura: < 1 minutoA Associação Brasileira de Síndrome de Rett (Abre-te) lançou uma campanha pela conscientização e diagnóstico da síndrome em ônibus da cidade do Rio de Janeiro. A campanha terá duração de 30 dias e estará estampada em 20 veículos de diferentes bairros da metrópole.

Em nota, a organização afirma que a campanha chama a atenção para a invisibilidade e falta de políticas em relação a síndrome. “Não temos o exame genético pelo Sistema Único de Saúde, as pessoas com Rett enfrentam dificuldade no acesso aos tratamentos médicos e terapias necessárias. Mas, como pais, profissionais e voluntários que amam uma pessoa com Rett, não podemos deixar de lutar por elas, por sua dignidade e por suas famílias”, diz o texto.

Sobre a Síndrome de Rett

Rett é uma síndrome do neurodesevolvimento com mutações específicas no gene MECP2, causando um prejuízo grave no desenvolvimento do cérebro que afeta principalmente as mulheres e, geralmente, vem acompanhado de características autísticas. No entanto, ainda não há tratamento para a causa — as terapias atuais visam aliviar os sintomas e obter ganho em qualidade de vida. Muitos indivíduos com Rett estão dentro do espectro do autismo.

Esperança para Rett

Tempo de Leitura: 8 minutos

Renomado neurocientista brasileiro  encontra 2 medicamentos candidatos a tratar Rett, já considerados seguros e prontos para a fase 3 de testes clínicos

Esperança para Rett — Revista Autismo
Reportagem de capa

 

Francisco Paiva Junior

Com testes em laboratório feitos em minicérebros humanos, uma equipe de pesquisadores liderados pelo neurocientista brasileiro Alysson Muotri, na Universidade da Califórnia em San Diego (EUA), conseguiu reverter várias características da Síndrome de Rett e já conta com dois medicamentos para iniciar testes clínicos na fase três (já aprovados nas fases 1 e 2, demonstrando serem seguros para o consumo humano). Os minicérebros “tratados” passaram a se comportar como se não tivessem a Síndrome de Rett.

A maioria das condições de saúde ligadas ao Transtorno do Espectro do Autismo tem um componente genético complexo e multifatorial. A Síndrome de Rett é uma exceção. Os bebês nascidos com essa forma do transtorno apresentam mutações específicas no gene MECP2, causando um prejuízo grave no desenvolvimento do cérebro que afeta principalmente as mulheres e, geralmente, vem acompanhado de características autísticas. No entanto, ainda não há tratamento para a causa — as terapias atuais visam aliviar os sintomas e obter ganho em qualidade de vida. Muitos indivíduos com Rett estão dentro do espectro do autismo.

O que os pesquisadores do Muotri Lab — da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD) e do Consórcio Sanford para Medicina Regenerativa — fizeram recentemente foi usar “minicérebros” (tecnicamente organoides cerebrais derivados de células-tronco) com mutação no gene MECP2 para melhor estudar a síndrome.

Um estudo tão detalhado e tão próximo de um cérebro real só foi possível porque a equipe de Muotri conseguiu, recentemente, otimizar a tecnologia de construção de organoides do cérebro para corresponder ao padrão de impulso elétrico de bebês prematuros (fazendo, inclusive, exames de eletroencefalograma nos minicérebros e registrando atividades cerebrais), tornando-os mais parecidos com cérebros humanos reais do que nunca.

Pesquisa publicada

 

Em um estudo publicado dia 8 de dezembro de 2020, na revista científica EMBO Molecular Medicine, a equipe identificou dois medicamentos candidatos a neutralizar os déficits causados pela falta do gene MECP2. Esses compostos restauraram os níveis de cálcio, a produção de neurotransmissores e a atividade do impulso elétrico, fazendo os minicérebros com Rett se comportar como se não tivessem a síndrome, segundo Muotri.

“A mutação do gene que causa a Síndrome de Rett foi descoberta décadas atrás, mas o progresso no seu tratamento tem demorado. Pelo menos em parte, isso aconteceu porque os estudos com modelos de camundongos não obtiveram os mesmos resultados para os humanos”, disse o líder do estudo, o neurocientista brasileiro Alysson Muotri, professor de pediatria e medicina celular e molecular na faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA). “Este estudo foi impulsionado pela necessidade de um modelo que simulasse melhor o cérebro humano”, explicou.

Organoides cerebrais, os minicérebros, são modelos celulares tridimensionais que representam aspectos do cérebro humano em laboratório. Esses organoides ajudam os pesquisadores a rastrear o desenvolvimento humano, desvendar os eventos moleculares que levam a doenças e transtornos, além de testar novos tratamentos. Na UCSD, os organoides cerebrais foram usados ​​para produzir a primeira prova experimental direta de que o vírus Zika brasileiro pode causar defeitos congênitos graves e para recolocar os medicamentos existentes para o HIV no tratamento de um outro distúrbio neurológico hereditário raro. Muotri e sua equipe também enviaram minicérebros para a Estação Espacial Internacional a fim de testar o efeito da microgravidade no desenvolvimento do cérebro — e as perspectivas de vida humana fora da Terra.

Eles não são réplicas perfeitas do cérebro humano, é claro. Os organóides não têm conexões com outros sistemas orgânicos, como vasos sanguíneos. Drogas testadas em organoides cerebrais são adicionadas diretamente neles — as substâncias não precisam atravessar a barreira hematoencefálica, vasos sanguíneos especializados em manter o cérebro praticamente livre de bactérias, vírus e toxinas.

Muito próximo do real

Os pesquisadores consideram os organóides muito úteis para verificar mudanças na estrutura física ou na expressão do gene ao longo do tempo, ou ainda o efeito de uma mutação genética, vírus ou droga.

No último estudo, os pesquisadores aplicaram este novo protocolo para organoides cerebrais funcionais, usando células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs, na sigla em inglês) derivadas de pacientes com Síndrome de Rett. Em suma, eles coletaram uma amostra de pele, trataram as células com uma técnica que as converteu em iPSCs. A partir daí, como passam a ser células-tronco, podendo se transformar em qualquer célula do corpo, elas são induzidas a se tornarem células cerebrais (neurônios), preservando a origem genética única de cada paciente. Para verificar suas descobertas, a equipe também desenvolveu organoides cerebrais artificialmente sem o gene MECP2, e até mesmo misturou células mutadas e de controle (de neurotípicos) para simular o padrão de mosaico normalmente visto em pacientes do sexo feminino.

A falta do gene MECP2 mudou muita coisa nos minicérebros: forma, subtipos de neurônios presentes, padrões de expressão gênica, produção de neurotransmissores e formação de sinapses. A atividade do cálcio e os impulsos elétricos também diminuíram. Essas mudanças levaram a grandes defeitos no surgimento de ondas oscilatórias neurais corticais, também conhecidas como “ondas cerebrais”.

Em uma tentativa de compensar a falta do gene MECP2, a equipe tratou os organóides do cérebro com 14 drogas candidatas que são conhecidas por afetar várias funções das células cerebrais. Quase todos os sintomas moleculares e celulares foram resolvidos quando os pesquisadores trataram os organóides do cérebro da Síndrome de Rett com as duas melhores drogas candidatas: Nefiracetam e PHA 543613. O número de neurônios ativos nos organóides da Síndrome de Rett, por exemplo, praticamente dobrou após o tratamento. O Nefiracetam e o PHA 543613 foram testados anteriormente em ensaios clínicos de fase 1 e 2 para o tratamento de outras doenças, o que significa que já se sabe que atravessam a barreira hematoencefálica e são seguros para consumo humano.

De acordo com Muotri, esses resultados laboratoriais fornecem um argumento convincente para o avanço do Nefiracetam e do PHA 543613 em ensaios clínicos para pacientes com distúrbios do neurodesenvolvimento relacionados a mutações no gene MECP2 .

Um estudo tão detalhado e tão próximo de um cérebro real só foi possível porque a equipe de Muotri conseguiu, recentemente, otimizar a tecnologia de construção de organoides do cérebro para corresponder ao padrão de impulso elétrico de bebês prematuros (fazendo, inclusive, exames de eletroencefalograma nos minicérebros e registrando atividades cerebrais), tornando-os mais parecidos com cérebros humanos reais do que nunca.

 

Coquetéis de drogas

No final, o melhor tratamento para a Síndrome de Rett pode não ser uma “super” droga, disse Muotri, que também é diretor do Programa de Células-Tronco da UCSD, membro do o Consórcio Sanford para Medicina Regenerativa, cofundador da Tismoo e da rede social Tismoo.me. “Há uma tendência no campo da neurociência de procurar medicamentos altamente específicos que atinjam alvos exatos, e de usar um único medicamento para uma doença complexa”, explicou ele.. “Mas não fazemos isso para muitos outros distúrbios complexos, onde tratamentos multifacetados são usados. Da mesma forma, aqui nenhum alvo resolveu todos os problemas. Precisamos começar a pensar em termos de coquetéis de drogas, assim como têm sido bem-sucedidos no tratamento de HIV e câncer”, argumentou.

Também são coautores do estudo: Cleber A. Trujillo, Jason W. Adams, Leon Tejwani, Allan Acab, Charles A. Thomas, UC San Diego; Priscilla D. Negraes, Cassiano Carromeu, UC San Diego e StemoniX Inc.; Ben Tsuda, Terrence J. Sejnowski, UC San Diego e Salk Institute for Biological Studies; Neha Sodhi, Katherine M. Fichter, Fabian Zanella, StemoniX Inc.; Henning Ulrich, Universidade de São Paulo.

Estudo completo

O estudo na íntegra pode ser obtido na versão online desta reportagem.

Tismoo quer fazer teste clínico de medicamento para Rett no Brasil

A tentativa é de obter um fármaco com ‘financiamento social’ para chegar ao público com custo reduzido

Com a publicação deste estudo, tendo dois possíveis medicamentos para tratar a Síndrome de Rett, a startup de biotecnologia Tismoo está tentando “trazer” esse teste clínico de fase 3 para o Brasil. “A ideia é incluir os pacientes brasileiros no ensaio clínico, algo difícil de fazer caso o estudo seja feito em outro país incluir os pacientes brasileiros no ensaio clínico, algo difícil de fazer caso o estudo seja conduzido em outro país”, explicou Alysson Muotri, líder do estudo publicado e um dos cofundadores da startup.

Estamos tentando buscar financiamento, público ou privado, para fazer esses testes clínicos aqui no Brasil. É uma corrida contra o relógio, pois o esperado é que os testes sejam feitos nos Estados Unidos, mas estamos colocando muita energia para tentar fazer com que sejam realizados aqui para beneficiar as famílias brasileiras, de preferência os casos mais graves e de pessoas com menos possibilidades financeiras”, argumentou Pignatari, uma das cofundadoras e diretora-executiva da Tismoo.

Fazer com que a ciência de ponta seja mais acessível, principalmente aos brasileiros, é uma das missões da empresa, que já reduziu os preços dos exames genéticos pela metade, derrubando junto os preços dos demais laboratórios (que não são especialistas em autismo) do mercado nacional e trazendo a possibilidade de se fazer no Brasil exames que, até então, só eram possíveis nos países mais desenvolvidos, como, por exemplo, o sequenciamento completo do genoma, para mapear o subtipo de autismo e fazer uma segunda camada de diagnóstico (fizemos uma reportagem sobre isto em 2019, leia na versão online).

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Medicamento social

É a indústria farmacêutica que tem cacife para financiar um ensaio clínico como esses. E o risco, o custo de todos os testes que não deram certo, se refletem no preço do medicamento desenvolvido. Por isso existem muitos remédios que são bem caros. “O que queremos fazer na Tismoo é buscar parceria social para diminuir esse risco e ter um remédio acessível. Se conseguirmos fazer isso, será um marco no Brasil. E mostraremos que é possível fazer isso sem interesse da indústria farmacêutica, num processo mais social e mais justo. Meu grande sonho é poder oferecer um tratamento primeiramente aos brasileiros”, detalhou Alysson Muotri.

Uma descoberta como essa é muito animadora para a comunidade de familiares das pessoas com Síndrome de Rett representados pela Associação Brasileira de Síndrome de Rett de São Paulo (Abre-te). “É muito difícil conviver com a indisponibilidade total de tratamentos que possam neutralizar ou minimizar os principais efeitos da síndrome. Há alguns anos as famílias vem esperando ansiosamente por cada avanço nas pesquisas que buscam atenuar os sintomas ou até mesmo curar Rett. Saber que contamos com mais um caminho possível é motivo de celebração. Desejamos muito que esta pesquisa avance rapidamente e que seja bem sucedida em seu propósito”, contou Paula Godke, voluntária da Abre-te, que ainda acrescentou: “A possibilidade de ter um teste clínico no Brasil é realmente uma notícia incrível. Desde que me juntei à Abre-te como voluntária, muitas famílias me procuraram pedindo orientação sobre como participar de testes fora do Brasil; e sabemos que esta é uma possibilidade muito remota.  Colocar esta perspectiva para a comunidade brasileira certamente trará muito ânimo e esperança para todos os familiares”, finalizou ela.

Outros subtipos de autismo

Muotri já está trabalhando com 17 outras variantes genéticas associadas ao alto risco de autismo. “A Síndrome de Rett é a primeira e as demais já estão na fila” revelou Muotri. “Muitas dessas condições [de saúde] não são bem simuladas em modelos animais, por isso o uso dos organoides de cérebros funcionam melhor para essas pesquisas. Ele é um modelo mais translacional, e vem melhorando com o tempo”, completou ele.

Aliás, melhorar a tecnologia dos minicérebros (que Muotri otimizou e deixou funcional) é a intenção ao enviar os organoides para a Estação Espacial Internacional, em parceria com a Nasa. No espaço, percebeu-se que os organoides “envelhecem” mais rápido, pelo efeito da microgravidade. “Hoje já temos minicérebros que recapitulam até o nascimento. Mandado para o espaço teremos organoides que simulam um cérebro de uma criança de um ano de idade. A ideia é chegar a termos um modelo que represente os 5 ou 6 anos, passando pela fase do diagnóstico de autismo, o que seria bem mais preditivo para os testes de drogas”, detalhou Alysson Muotri.

Descoberta de novas drogas

A startup Tismoo — que é a única empresa no mundo dedicada à medicina personalizada para o autismo — tem planos de implantar sua unidade de descoberta e testes de medicamentos (drug discovery), utilizando essa mesma plataforma tecnológica de minicérebros, a partir de 2023, com o intuito de fazer pesquisa com drogas para os demais subtipos de autismo e condições de saúde relacionadas ao TEA.


CONTEÚDO EXTRA