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Síndrome do X Frágil, ainda desconhecida, merece atenção — Canal Autismo / Revista Autismo

Síndrome do X Frágil, ainda desconhecida, merece atenção

Tempo de Leitura: 6 minutos

2% a 5% dos autistas podem ter a síndrome, causa hereditária mais comum de deficiência intelectual

Atualmente, com o apoio da opinião pública, pesquisas e conhecimento médico, o transtorno do espectro do autismo (TEA) é muito mais conhecido e difundido. No entanto, existe uma condição de saúde correlata, muitas vezes diagnosticada como autismo, de pouco conhecimento da população: a síndrome do X Frágil (SXF).

Como a síndrome apresenta muitos sintomas e sinais não específicos, acaba dificultando a definição do quadro clínico de pessoas com essa condição de saúde. Por essa razão, muitos são diagnosticados com autismo, TDAH (transtorno de déficit da atenção com hiperatividade), até mesmo com o antigo diagnóstico de síndrome de Asperger, entre outros. A Síndrome do X Frágil é uma condição hereditária que causa deficiência intelectual de graus variáveis e pode ter sinais comportamentais importantes, muitas vezes dentro do espectro do autismo.

Segundo Luz María Romero, gestora do Instituto Buko Kaesemodel (IBK), o desconhecimento a respeito da síndrome ainda é muito grande. “Hoje sabemos que, dos pacientes diagnosticados com a SXF, até 60% deles também são autistas. Se levarmos em conta que o Brasil tem, hoje, aproximadamente 2 milhões de autistas — segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS) — e 2% a 5% desse total possui a síndrome do X Frágil, temos aproximadamente 100 mil pessoas com a síndrome e a imensa maioria sem diagnóstico, o que inviabiliza os tratamentos corretos para uma melhor qualidade de vida”, explicou ela. 

Apesar de pouco conhecida e difundida, a SXF é a causa hereditária mais comum de deficiência intelectual. Infelizmente, mesmo sendo de incidência tão comum, a SXF tem diagnóstico difícil e, muitas vezes, é desconhecida até mesmo por profissionais das áreas de saúde e de educação. “Um dos principais motivos para a demora de um diagnóstico clínico mais preciso são as semelhanças com os sintomas e sinais da condição do espectro do autismo”, completou Luz María.

Traços físicos típicos

Segundo a gestora, as pessoas afetadas pela síndrome do X Frágil apresentam atraso no desenvolvimento, com características variáveis de comprometimento intelectual, distúrbios de comportamento, problemas de aprendizado e na capacidade de comunicação. “Em geral, os sintomas se manifestam mais severamente nos homens. Na maioria das vezes os primeiros sintomas surgem entre os 18 meses de vida e os 3 anos de idade”, destacou.

Existem alguns traços físicos típicos nas pessoas com a síndrome: face alongada e estreita, orelhas largas em formato de abano, mandíbula e testa proeminentes, palato alto, testículos aumentados (macroorquidismo), dedos e articulações extremamente flexíveis, estrabismo, entre outros sinais menos frequentes. É importante lembrar que cada pessoa com a SXF possui características próprias e a síndrome pode se manifestar de maneiras diferentes em cada um.

Sabrina Muggiati, idealizadora do programa “Eu Digo X”, do Instituto Buko Kaesemodel, conta que seu filho, hoje com 17 anos, foi diagnosticado aos 5 anos como autista. “Logo nos seus primeiros anos de vida, chorava muito e era extremamente agitado. Muita dificuldade de compreensão, mas ao mesmo tempo um carinho com as pessoas próximas. Ele vivia no seu mundo, um mundo à parte. Com o passar do tempo, já diagnosticado como autista, percebemos que ele não se desenvolvia adequadamente, sendo bem diferente de outras crianças com o mesmo diagnóstico”, comentou a mãe.

Em busca de uma definição clínica precisa, Sabrina conta que consultaram inúmeros profissionais de medicina, até que depois de muito tempo, aos 8 anos, o diagnóstico final veio. “Meu filho além de autista era X Frágil”, relembrou Muggiati.

Cada família: 7 a 8 casos

Hoje o IBK realiza a análise de rastreabilidade de famílias de indivíduos com SXF. Estima-se que a cada caso de SXF encontrado em uma família, descobre-se, em média, mais 6 ou 7 casos. E através da pesquisa realizada pelo programa “Eu Digo X”, isto vem se confirmando. “Por isso, levar o conhecimento à população, dar as orientações necessárias e realizar o diagnóstico precoce é tão importante”, reforça Luz María.

Para Sabrina, é fundamental determinar um diagnóstico preciso tão logo se manifestem os primeiros sinais ou suspeitas, em especial quando se trata do primeiro caso de SXF identificado na família. “Somente um diagnóstico conclusivo permitirá que se busque o tratamento e o atendimento adequados para uma criança afetada pela SXF. Para isso, faz-se necessário um teste de DNA, por meio de um exame de sangue ou saliva que é analisado em um laboratório de genética. Esse exame é indicado para homens e mulheres que apresentem algum tipo de distúrbio de desenvolvimento ou deficiência intelectual de causa desconhecida, em casos de autismo ou histórico familiar de síndrome do X Frágil”, explica.

“O medo e a falta de informação às vezes são piores do que o preconceito. Por isso são tão importantes a divulgação e o prognóstico para a realização de um plano terapêutico, evitando procedimentos inadequados”, enfatiza Luz María. As terapias surtem maior efeito quanto antes forem adotadas e são fundamentais para garantir os cuidados necessários. “Portanto, o melhor tratamento são: o diagnóstico precoce e a adoção imediata de medidas que ajudem a atenuar alguns sintomas e proporcionem uma vida saudável para estas pessoas”, pontuou.

“O diagnóstico genético precoce da síndrome do X Frágil é fundamental para que medidas terapêuticas sejam adotadas o mais rápido possível, favorecendo o desenvolvimento da criança, e também como forma de amenizar muitos dos sintomas comportamentais e de desenvolvimento motor que acometem as pessoas com a síndrome. Além disso, essa síndrome é a condição mental genética e hereditária mais comum na população humana, e por conta disso, o teste genético também permite identificar outros membros da família que são portadores de uma pré-mutação, que está relacionada com a ocorrência de outras doenças no indivíduo, e elas também podem ter filhos com mutação causal da SXF”, explicou o pesquisador Roberto Hirochi Herai, bioinformata da Tismoo e diretor científico voluntário do Instituto Buko Kaesemodel. Ele ainda reforça que “pesquisas realizadas com dados de pacientes com a SXF permitem identificar novos tipos de mutações genéticas no gene FRM1 que também podem causar a síndrome, mas que não são detectadas por laboratórios de rotina. Portanto, é fundamental um olhar de um especialista em genética de transtornos mentais para identificar se mutações atípicas podem estar causando os sintomas da SXF”, frisou Herai, que também é professor de genética no curso de medicina e pesquisador do Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR).

O programa “Eu Digo X” tem 775 pessoas cadastradas em seu banco de dados. Imaginando-se que, destas, cerca de 80% têm diagnósticos confirmados, se multiplicarmos esse valor por seis, resulta em aproximadamente 3.798 casos”

Diagnóstico da síndrome do X Frágil

A síndrome do X frágil afeta cerca de 1/4.000 homens e 1/6.000 mulheres. A pré-mutação é mais comum, a estimativa é de 1 caso a cada 256 nas mulheres; e 1 a cada 813 nos homens. As mulheres com a disfunção são menos afetadas do que os homens. O X frágil é herdado em um padrão ligado ao cromossomo X (que as mulheres têm 2 cópias: XX) e por isso causam graus muito variados, que em muitos casos nem sempre há sintomas clínicos na população feminina.

Segundo Luz María, o melhor método para o diagnóstico da SXF é a análise do DNA em amostra de sangue. “O exame citogenético (cariótipo) não deve ser utilizado, pois, com frequência, apresenta resultados falso negativo e falso positivo. Hoje os testes indicados são o PCR (Reação em Cadeia da Polimerase) e o Southerm blot, que mede o tamanho da repetição do CGC”, explicou ela.

Gene FMR1

A síndrome do X Frágil é uma condição mental de origem genética, causada pela mutação de um gene específico, FMR1, localizado no braço longo do cromossomo X. Quando um indivíduo é acometido pela Síndrome, o gene FMR1 (Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1) fica comprometido e, por consequência, ocorre a falta ou pouca produção da proteína FMRP (Fragile X Messenger Ribonucleoprotein).

Muitos adultos descobrem a presença da condição quando têm filhos ou quando necessitam de um tratamento de saúde diferenciado. É o caso de Sabrina Muggiati, que veio a descobrir que tinha a pré-mutação do gene FMR1, quando buscou o diagnóstico do filho, na época com 8 anos. 

Após o diagnóstico do filho, orientada pelo médico, a família realizou o exame. “Por ser uma condição genética, que atua em muitas gerações, é recomendado fazer um aconselhamento genético familiar. Nesse momento soube que eu e minha irmã gêmea tínhamos a pré-mutação, ou seja, possuímos o gene alterado, mas os sintomas são muito leves. Sendo alguns sintomas sentidos na adolescência e outros somente na fase adulta. Já a minha filha, apresentou a mutação completa”, explicou Sabrina. 

Para quem quiser mais informações, o site do instituto é institutobukokaesemodel.org.br e o do programa “Eu Digo X” é eudigox.com.br.

(Com colaboração de Celmira Milleo Costa “Sumi”)

CONTEÚDO EXTRA

  • Links internacionais:

Estudo abre novas possibilidades de tratamento para forma sindrômica de autismo

Tempo de Leitura: 4 minutos

Liderado por brasileiros, grupo descobre mecanismo causador da síndrome de Pitt-Hopkins, disfunção neuropsiquiátrica com características de TEA

Um grupo liderado pelo neurocientista brasileiro Alysson R. Muotri, da Universidade da Califórnia San Diego, nos Estados Unidos, em parceria com cientistas brasileiros da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), conseguiu reverter a evolução da síndrome de Pitt-Hopkins em modelos humanos de laboratório, além de descobrir o mecanismo causador dessa condição de saúde. A descoberta abre caminho para a possibilidade de tratamento tanto com medicamento como terapia gênica para a síndrome, que é um dos subtipos de Transtorno do Espectro do Autismo (TEA).

O trabalho científico foi publicado  em 2.mai.2022, na revista Nature Communications. “A terapia genética nunca foi testada para o autismo. Já imaginou reverter de vez todos os sintomas indesejados e comorbidades do autismo profundo? Nosso trabalho com a síndrome de Pitt-Hopkins é a porta de entrada para melhores condições de vida e aumento do potencial de indivíduos autistas”, explicou Muotri, que é cofundador da Tismoo Biotech.

Outro coordenador do trabalho, ao lado de Muotri, foi Fabio Papes, professor do Instituto de Biologia (IB-Unicamp): “Para a maioria dos casos de TEA, não se sabe qual gene causa a condição quando mutado. Assim é também para a maioria das doenças neuropsiquiátricas, como esquizofrenia, depressão e transtorno bipolar. A síndrome de Pitt-Hopkins, por sua vez, tem como origem uma mutação no gene TCF4. Mas, até então, não eram conhecidos seus mecanismos moleculares, ou seja, o que há de diferente nas células do sistema nervoso dos pacientes com a mutação”, contou Papes.

A pesquisa — que teve apoio, no Brasil, da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e, nos EUA, do National Institutes of Health (NIH) e da Pitt-Hopkins Research Foundation (PHRF) — agora deve avançar para estudos pré-clínicos e clínicos. Os pesquisadores fecharam parceria com uma empresa especializada em terapia gênica, que está licenciando a tecnologia usada nos experimentos para que futuramente possa ser testada em humanos.

Síndrome de Pitt-Hopkins

Caracterizada por déficit cognitivo, atraso motor profundo, ausência de fala funcional e anormalidades respiratórias, entre outros, a síndrome de Pitt-Hopkins foi descrita em 1978, mas seu gene causador — chamado TCF4 — ficou conhecido apenas em 2007. A estimativa é de que a prevalência seja de 1 a cada 35 mil nascimentos.

Para esta pesquisa foram usados organoides cerebrais humanos (também conhecidos como minicérebros, estruturas desenvolvidas a partir de células-tronco reprogramadas dos próprios indivíduos) — tanto dos pacientes com a síndrome, como de seus pais —, já que a síndrome não se desenvolve em camundongos da mesma maneira que em seres humanos. Os minicérebros dos pais se desenvolveram normalmente; os das pessoas com a mutação no TCF4 cresciam menos — resultado da menor replicação das células causada pela síndrome e de um prejuízo da própria neurogênese —, além de terem neurônios em menor número e com menor atividade elétrica comparados aos dos pais, que eram os minicérebros de controle. Essa descoberta pode explicar muitas características clínicas desses pacientes.

Os resultados são semelhantes aos obtidos no primeiro estudo do cérebro de uma pessoa com síndrome de Pitt-Hopkins, quando foram analisados os tecidos post-mortem (de um paciente falecido por outras razões), o que reforça as conclusões obtidas com os minicérebros. “O acesso ao cérebro post-mortem foi essencial para validarmos alguns dos resultados obtidos com os organoides cerebrais. O fato de termos visto características semelhantes entre o organóide criado em laboratório e o cérebro mostra o quão relevante é essa tecnologia”, afirma Muotri.

Minicérebros (organoides cerebrais) no Muotri Lab, na UCSD — Universidade da Califórnia em San Diego (EUA)

Minicérebros (organoides cerebrais) no Muotri Lab, na UCSD — Universidade da Califórnia em San Diego (EUA).

Terapia gênica

Após desvendar quais alterações foram causadas pela mutação no gene TCF4, os pesquisadores buscaram maneiras de corrigi-la e, assim, realizar uma prova de conceito do que seria um possível tratamento.

Foram testadas três diferentes estratégias:

A primeira foi utilizando a técnica de manipulação gênica conhecida como CRISPR-Cas9. Nesse contexto, uma versão recente da técnica foi empregada para fazer com que a cópia funcional do gene existente na célula disfuncional passe a expressar muito mais proteína, compensando a cópia afetada pela mutação causadora da síndrome de Pitt-Hopkins.

Na segunda intervenção, usando uma técnica diferente, os cientistas inseriram uma cópia extra do gene, que passou a exercer normalmente as funções gênicas, compensando a cópia mutada.

“Nosso genoma tem duas cópias de cada gene. O que causa a síndrome de Pitt-Hopkins é o fato de uma das cópias do TCF4 não funcionar. Inserir uma terceira cópia ou fazer com que a única cópia funcional expresse mais proteína para compensar a defeituosa pode solucionar o problema”, diz o pesquisador.

Os organóides que sofreram as intervenções passaram a crescer normalmente e tiveram um aumento da proliferação das células progenitoras, que no cérebro dão origem a diferentes tipos de célula, inclusive neurônios.

“Ainda que esse distúrbio seja considerado raro, existem outros que envolvem mutações nesse mesmo gene. Portanto, o que descobrimos aqui pode, futuramente, ser aplicado para transtornos como a esquizofrenia, por exemplo”, afirma Papes.

Fármaco

Uma terceira estratégia foi a aplicação de uma droga usada em estudos com células tumorais. Conhecida pela sigla CHIR99021, ela ativa uma via de sinalização celular conhecida como Wnt, muito estudada no contexto do câncer, e que os autores descobriram ser alterada também por mutações no gene TCF4.

Em células e organóides disfuncionais tratados com a droga houve melhora em alguns indicadores moleculares e aumento de tamanho (no caso dos organóides). Os resultados abrem caminho para o desenvolvimento de medicamentos similares que possam tratar a disfunção, uma vez que a CHIR99021 ainda não pode ser utilizada em seres humanos.

“Essa via tratada com a droga é apenas uma das alteradas pela mutação no gene TCF4. A vantagem de uma terapia gênica em relação a um tratamento farmacológico é que ela resolveria o problema na sua origem. No entanto, a busca por novas drogas também é promissora”, diz Papes.

O estudo original completo pode ser acessado no site da revista Nature, em: nature.com/articles/s41467-022-29942-w.

 

>>Originalmente publicado no Portal da Tismoo, em 13.mai.2022.

Universidade de Coimbra recebe mais de 1 mi para pesquisa sobre autismo

Tempo de Leitura: < 1 minutoA ERA-Net NEURON está financiando uma pesquisa sobre autismo promovida por um consórcio de pesquisadores de vários países liderado pela Universidade de Coimbra, em Portugal.

O pesquisador João Peça, líder do projeto Astrocytes dysfunctions in Phelan-McDermid syndrome: from mechanisms towards new therapeutic strategies (SHANKAstro) que pesquisa mutações no gene SHANK3, falou sobre o projeto em nota da universidade.

Ele disse que as mutações do gene “são uma das causas mais comuns diagnosticadas para o autismo. No entanto, surpreendentemente, ainda pouco se sabe sobre as consequências decorrentes de mutações neste gene. Desde a sua descoberta original, as mutações no SHANK3 têm sido mais comummente estudadas em neurônios”, afirmou.

Mapeamento genético – Qual exame genético é mais útil, exoma ou array?

Tempo de Leitura: 4 minutosCom o objetivo de comparar os exames de microarranjo genômico (também conhecido como CGH-array ou SNP-array) e o sequenciamento do exoma, um grupo formado por 12 revisores experientes ‒ geneticistas clínicos e laboratoriais, neuropediatras, aconselhadores genéticos e especialistas em comportamento ‒ se reuniu, em 2019, para uma meta-análise comparando tais exames e visando analisar qual seria o impacto deles no gerenciamento clínico dos pacientes com transtornos do neurodesenvolvimento (transtorno global do desenvolvimento (TGD), deficiência intelectual (DI) e transtorno do espectro do autismo (TEA).

Esse estudo publicado teve como objetivo principal comparar o rendimento do exame de microarranjo genômico (CGH/SNP-array), que hoje é o primeiro teste a ser sugerido para pessoas com transtorno do neurodesenvolvimento (TND), com o exoma, visando o uso clínico do sequenciamento do exoma completo para análise molecular do transtorno. Para tanto, esses especialistas estudaram artigos científicos publicados entre 01 de janeiro de 2014 a 29 de junho de 2018, até chegarem à seleção de 30 artigos mundiais envolvendo trabalhos dos EUA, Europa, Oriente Médio e Ásia. Nesse grupo de 30 artigos, 21 foram exclusivamente para transtornos do neurodesenvolvimento e em nove, além dos transtornos do neurodesenvolvimento, foram também incluídos achados clínicos específicos (sistêmico, sindrômico, ou outra característica clínica, por exemplo, microcefalia, neutropenia, ou síndrome Coffin-Siris).

Após a análise dos artigos (n=30, sendo TND n=21 e TND e condições associadas n=9), foi possível observar que o rendimento do exame de sequenciamento completo foi, no geral, em torno de 36% ‒ 31% para transtorno do neurodesenvolvimento isolado e 53% para os transtornos do desenvolvimento associados a outras condições ‒ e de 15-20% no exame de microarranjo genômico (CGH/SNP-array). Analisando mais especificamente o TEA, podemos dizer que TEA sem comorbidades teve rendimento de 16% (intervalo de confiança — IC=11-24%, n=5 artigos); TEA associado a deficiência intelectual primária de 39% (IC=29-50%, n=10 artigos) e TEA associado a deficiência intelectual heterogênea de 37% (IC=29-46%, n=6 artigos).

Dessa forma, podemos sugerir que em alguns casos, pacientes com transtorno do neurodesenvolvimento (em especial, alguns casos de autismo e de deficiência intelectual) seriam mais beneficiados com o estudo do exoma do que com a análise de microarranjos genômicos (CGH/SNP-array). Isso evidencia a importância da participação e do conhecimento clínico e genético para a escolha de um exame genético adequado (Srivastava et al., 2019). 

Esse estudo propõe um novo algoritmo para indivíduos com transtornos do neurodesenvolvimento não explicados, e sugere que o exame de exoma seja o primeiro a ser realizado, como mostra a Figura 1. 

Além disso, foi demonstrado nesse estudo que as pessoas tiveram trocas no gerenciamento médico (conduta/medicação) em torno de 30% e auxílio no planejamento reprodutivo em 80% dos casos.

Observe na Figura 1 que o sequenciamento do exoma permite a reanálise de dados, o que também é uma recomendação da American College of Medical Genetics and Genomics – ACMG. A reinterpretação dos dados à luz dos conhecimentos científicos e de informações clínicas atuais pode apresentar resultados diferentes dos que foram previamente reportados, o que não significa um erro no resultado do exame anterior e sim a evolução do conhecimento (Deignan et al., 2019).

Qual exame genético é mais útil, exoma ou array? - Canal Autismo / Revista Autismo

Figura 1 – Algoritmo de diagnóstico incorporando o sequenciamento do exoma completo (WES, na sigla em inglês) como primeiro exame a ser realizado na avaliação de indivíduos com transtornos do neurodesenvolvimento não explicado (atraso global do desenvolvimento, deficiência intelectual e/ou Transtorno do Espectro do Autismo).

LegendaDI: Deficiência intelectual; TEA: Transtorno do Espectro do Autismo; WES: Sequenciamento Completo do Exoma; CGH: microarranjo genômico (CGH/SNP-array). Figura adaptada de Srivastava et al., 2019

No Brasil, a portaria nº 18 do Ministério da Saúde, de 27 de março de 2019, incorporou o sequenciamento completo do exoma para investigação etiológica da deficiência intelectual de causa indeterminada no âmbito do Sistema Único de Saúde, e em 24 de fevereiro de 2021, a Agência Nacional de Saúde Suplementar também aprovou a Resolução Normativa (RN) 465/2021, que incorpora o sequenciamento completo do exoma para investigação etiológica da deficiência intelectual de causa indeterminada e outras especialidades.

Os exames genéticos visam a identificação da etiologia do TEA (Schaaf et al., 2020). Encontrar a causa genética específica do TEA pode ser uma oportunidade de conexão a outras com o mesmo perfil genético, permitindo a formação de grupos, terapias individualizadas e possíveis testes clínicos. Nos EUA, temos a Simons Search Light para a divulgação de pesquisas de genes específicos com o objetivo de divulgação e conexão de pessoas, e a Tismoo.me tem proposto essa ligação para pessoas no Brasil. 

O exame genético permite também a avaliação do risco de recorrência familial e aconselhamento genético e pode auxiliar no prognóstico e perspectiva terapêutica uma vez que, além de ajudar na identificação da etiologia, ele consegue identificar áreas que necessitam de suporte. Embora um exame genético tenha todos esses benefícios, um estudo americano demonstrou que os exames genéticos estão longe de serem recomendados pelos médicos, e apenas 17% prescrevem exames genéticos aos seus pacientes (Little; Gunter, 2021).

 

REFERÊNCIAS

DEIGNAN, Joshua L. et al. Points to consider in the reevaluation and reanalysis of genomic test results: a statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)Genetics in Medicine, v. 21, n. 6, p. 1267-1270, 2019.

LITTLE, India D.; GUNTER, Chris. Mini-Review: Genetic Literacy and Engagement With Genetic Testing for Autism Spectrum DisorderFrontiers in Genetics, v. 12, 2021.

SRIVASTAVA, Siddharth et al. Meta-analysis and multidisciplinary consensus statement: exome sequencing is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with neurodevelopmental disordersGenetics in Medicine, v. 21, n. 11, p. 2413-2421, 2019.

Unidos por um único gene

Unidos por um único gene

Tempo de Leitura: 5 minutosMutações genéticas motivam união de famílias para se apoiarem mutuamente e estimularem a ciência

O que motiva um grupo a se unir pode ter diversas origens. Pensando em autismo e condições de saúde relacionadas — como, por exemplo, diversas síndromes que estão dentro do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) — talvez a primeira que possa vir à mente é geográfica: pessoas da mesma cidade ou região se reúnem para se ajudar, promover eventos e fazer ações que as beneficiem, ou beneficiem seus filhos (no caso de pais de autistas).

Outra motivação — mais em sintonia com tempos de pandemia e de uso de redes sociais — são interesses em comum, como a busca por direitos dos autistas, ou informações sobre educação ou mesmo dicas para o dia a dia de uma pessoa autista, nas suas mais diversas variações do espectro. Esses grupos todos já existem e continuarão existindo e ajudando muita gente.

O que tenho percebido, porém, é um aumento nos grupos voltados a quem já sabe  qual seu “subtipo” de autismo (geralmente por meio de um exame de sequenciamento genético), qual mutação (ou mutações — pois, podem ser várias) genética é a causa do autismo ou de uma síndrome recém-diagnosticada. Mas, qual a razão desse movimento? Simples: pessoas com “autismos” semelhantes geralmente têm necessidades e características semelhantes. O caminho que um percorreu, ou a solução que encontrou para determinada questão, pode ajudar o outro com um atalho imensurável, desde uma questão comportamental de menor relevância, até o efeito colateral pelo uso de algum medicamento. Cada troca é valiosa nesses casos!

Por fim, mais uma razão é incentivar a ciência a estudar um determinado gene ou “subtipo” de autismo. Seja doando ou arrecadando fundos para investimento científico, seja simplesmente se organizando em grupo, com informações estruturadas para facilitar (e até mesmo estimular) que cientistas façam seus estudos a respeito de uma condição de saúde específica — desde o teste de drogas até uma terapia inovadora ou uma solução específica para algum sintoma.

Aliás, foi pensando nisso tudo acima que criamos a primeira plataforma social do mundo dedicada ao autismo, a Tismoo.me, que pretende organizar e estruturar os dados de saúde de todo o ecossistema ligado ao autismo e síndromes relacionadas. Mas, esse já é outro papo! — se você ainda não conhece, acesse o site www.tismoo.me e peça seu convite para explorar os recursos do aplicativo.

Segunda camada do diagnóstico

Em 2019, fiz uma reportagem sobre o que chamei de “segunda camada do diagnóstico“, com um grupo de quatro famílias que se juntou por conta de seus filhos com síndrome de Helsmoortel-Van Der Aa (ou simplesmente “síndrome de ADNP”, nome do gene envolvido), que fundaram a ADNP Brasil, um grupo de amigos e familiares da síndrome de ADNP. 

Falamos justamente sobre o que pode estar oculto em um diagnóstico de autismo sem saber a causa genética — ou como dizem os médicos e cientistas, “sem causa genética conhecida” — e os benefícios de ter a informação e a união para essa ajuda mútua. Junto com eles, estavam ainda Keli Melo, mãe do Idrys (um rapaz autista que tem síndrome do Singap 1 e síndrome de Ehlers-Danlos, com hipermobilidade), e ligada ao grupo norte-americano “SynGAP the Bridge” e também Claudia Spadoni, outra mãe que sabe mais que muito cientista sobre a síndrome Phelan-McDermid (PMS na sigla em inglês), com a qual sua filha foi diagnosticada. Claudia está ligada a associações no Brasil e nos EUA.

Claudia Spadoni, num artigo para o Portal da Tismoo, no mês passado, por conta do Dia Mundial de Conscientização da PMS, 22 de outubro, a AFSPM (Associação Amigos e Familiares da Síndrome de Phelan McDermid no Brasil) organizou o 5º Encontro anual com a participação das famílias, pesquisadores, médicos, terapeutas e apoiadores de PMS. “O evento foi realizado em dois sábados – 2 e 9 de outubro de 2021. Foi uma oportunidade única de troca de experiências com palestras sobre genética, apresentação de estudos publicados sobre a síndrome, terapias que se aplicam no tratamento e muito mais. Algumas destas sessões e palestras foram disponibilizadas”, contou Claudia.

O link para todas as associações citadas aqui estão no final desta reportagem.

Shank2 Foundation

A norte-americana Polly Appel é um exemplo disso. Ela criou uma fundação para apoiar pessoas não só nos Estados Unidos, mas em todo o mundo, com foco em quem tem mutação no gene Shank2. Mesmo tendo um filho já adulto e sabendo que os benefícios são sempre maiores para os mais novos, ela não pensa em si, mas na sociedade e no futuro dessas pessoas, que poderá ser muito melhor com a Shank2 Foundation. “Nosso objetivo é fornecer aos pesquisadores as informações necessárias para acelerar o desenvolvimento de tratamentos para transtornos do neurodesenvolvimento associados ao gene SHANK2. Além disso, estamos nos esforçando para aumentar a conscientização sobre os transtornos do neurodesenvolvimento associados ao SHANK2 e apoiar as famílias envolvidas”, explicou ela.

“No meio de 2020, um amigo me contou sobre uma fundação chamada CureShank. Falei com eles, pensando que eles estavam focados no Shank2, mas descobri que eles apóiam principalmente famílias e pesquisadores do Shank3 (outro gene). Mas um dos fundadores do CureShank me apresentou a vários cientistas pesquisadores do SHANK2 e a alguns pais de crianças afetadas por essa mutação. Meu parceiro na fundação foi um desses pais. Assim que começamos a conversar, percebemos a necessidade de um esforço unificado para apoiar a comunidade SHANK2 e decidimos criar uma base”, narrou Polly, a respeito do nascimento da associação.

Síndrome de Rett e DEAF1

Outro grupo que se formou recentemente foi o de pais de autistas com alteração no gene DEAF1, presidido pela jornalista e publicitária Ana Karine Bittencourt, de Brasília (DF), que é mãe de um menino com essa alteração genética. Além de profissionais e especialistas, o grupo é formado também por familiares — não só pais e mães! —, como avós e tios de pessoas com a síndrome, que é outra com nome oficial bem complexo: “síndrome de Vulto-Van Silfhout de Vries”. Outra nome ligada ao gene é o do transtorno causado: DAND (DEAF1-Associated Neurodevelopmental Disorder) sigla em inglês para transtorno do neurodesenvolvimento associado ao DEAF1.

No site do Instituto DEAF1 há uma declaração de intenções logo na primeira página: “Muito já foi visto, mas para as nossas crianças ainda há muitas perguntas, dificuldades, convulsões e outros desafios diários sem resposta. Nós queremos ir além. Com responsabilidade, transparência, proximidade entre as famílias e a ciência, fé e comprometimento, nós acreditamos que a pesquisa pode auxiliar a cada uma dessas pessoas a ter mais qualidade de vida, de comunicação, de participação social”.

Outro exemplo brasileiro é a Abre-te, Associação Brasileira da Síndrome de Rett, que promove ações de conscientização e organiza os dados das pessoas com Rett, além de estimular a ciência a produzir mais estudos relacionados à síndrome e ao MECP2, gene ligado a Rett.

Esses todos são exemplos práticos que validam o slogan “juntos somos mais fortes”, fazendo da união dos grupos um combustível não só para que a ciência acelere, mas para a ajuda mútua e, por vezes, ao menos provendo um ouvido para dividir os dias difíceis ou comemorar as vitórias diárias. Parabéns a todos pela atitude!

Sites das associações citadas:

 

CONTEÚDO EXTRA

Fundação dos EUA propõe incentivar pesquisa e apoiar ‘famílias SHANK2’

Tempo de Leitura: 9 minutos

Brasileiros podem participar e, além de ajudar, obter apoio da instituição que pretende ser global e estimular as descobertas científicas sobre o gene

(Publicado originalmente no Portal da Tismoo)

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Como nasce uma ONG ou uma fundação? Podemos dizer, com quase 100% de acerto, que normalmente nasce de um propósito e muita determinação. Não foi diferente com Polly Appel, que criou a SHANK2 Foundation (numa tradução livre: “Fundação SHANK2”).

Norte-americana, com 57 anos e mãe de três meninos, ela mora em Miami com o marido e filho Jarret (de 25 anos), que tem um transtorno do neurodesenvolvimento associado a mutações genéticas no gene chamado SHANK2. Graduada e pós-graduada em administração pela Wharton School da University of Pennsylvania e pela Kellogg Graduate School of Management da Northwestern University, respectivamente, ela estudou no programa de Genética Humana no Sarah Lawrence College e fez mestrado em Serviço Social na Universidade de Columbia. Antes de cirar a fundação, ela foi voluntária na Kristi House, uma ONG que apóia crianças vítimas de abuso sexual e tráfico de pessoas, onde ela cuidou do planejamento estratégico da instituição e até hoje é membro do conselho de diretores de lá.

Conversei com ela por email e por videoconferência para saber um pouco mais sobre a SHANK2 Foundation e como os brasileiros podem contribuir para essa incrível iniciativa.

Fundação dos EUA propõe incentivar pesquisa e apoiar 'famílias SHANK2' - Canal Autismo / Revista Autismo / Portal da Tismoo

Portal da Tismoo — Qual sua ligação com o gene SHANK2?

Polly Appel — Por duas décadas, eu e minha família investigamos a causa de algumas questões de saúde do meu filho, como deficiência intelectual, deficiências motoras, grossa e fina, e características autísticas. Em 2017, finalmente descobrimos, por meio de exames genéticos, que Jarret tem três variantes genéticas no SHANK2. Duas delas ele herdou de mim. A terceira é uma mutação chamada “de novo” (uma alteração genética não herdada) ou herdada de meu marido, que pode ser um mosaico para essa variante genética especificamente.

Tismoo — E como surgiu a ideia de criar uma fundação?

Polly — No meio de 2020, um amigo me contou sobre uma fundação chamada CureSHANK. Falei com eles, pensando que eles estavam focados no SHANK2, mas descobri que eles apóiam principalmente famílias e pesquisadores do SHANK3 (outro gene). Mas um dos fundadores do CureSHANK me apresentou a vários cientistas pesquisadores do SHANK2 e a alguns pais de crianças afetadas por essa mutação. Meu parceiro na fundação foi um desses pais. Assim que começamos a conversar, percebemos a necessidade de um esforço unificado para apoiar a comunidade SHANK2 e decidimos criar uma base.

Tismoo — Mas qual é o objetivo exatamente da Fundação SHANK2?

Polly — Nosso objetivo é fornecer aos pesquisadores as informações necessárias para acelerar o desenvolvimento de tratamentos para transtornos do neurodesenvolvimento associados ao gene SHANK2. Além disso, estamos nos esforçando para aumentar a conscientização sobre os transtornos do neurodesenvolvimento associados ao SHANK2 e apoiar as famílias envolvidas.

Tismoo — Como está a fundação atualmente? O que já foi feito?

Polly — Meu marido e eu começamos a financiar estudos de modelos de camundongos no MIT (Massachusetts Institute of Technology), em 2018, antes da formação da fundação. O laboratório tem uma linha de camundongos com SHANK2 knockout (processo em que uma cópia do gene é removida), bem como camundongos com variantes genéticas iguais às do meu filho. As descobertas desses estudos terão amplas implicações para a pesquisa desse gene. Para coletar informações que serão usadas para identificar características comuns de indivíduos com transtornos do neurodesenvolvimento associados ao gene SHANK2 e estabelecer um banco de dados que seja acessível aos pesquisadores que estudam o gene SHANK2, a fundação criou um registro de pacientes e está financiando um estudo de fenotipagem, que está sendo conduzido pelo Mount Sinai School of Medicine, em Nova York. E, mais recentemente, nos juntamos à plataforma Function — criada pela empresa de biotecnologia Rarebase. Essa plataforma testa os efeitos de milhares de drogas aprovadas pelo FDA (Food and Drug Administration,  agência que regula remédios e alimentos nos Estados Unidos) e compostos semelhantes a drogas na expressão gênica. Por meio da Function, esperamos identificar medicamentos potencialmente eficazes para os transtornos do neurodesenvolvimento associados ao SHANK2. Por último, também estamos avaliando uma proposta de uma instituição acadêmica de renome mundial para desenvolver linhas de IPSC (células-tronco pluripotentes induzidas, na sigla em inglês) e organelas para melhor compreender o papel que o gene SHANK2 desempenha na função cerebral humana.

Tismoo — Como as famílias no Brasil poderiam ajudar nessa sua iniciativa?

Polly — Em primeiro lugar, é muito importante que cada indivíduo identificado como tendo diagnóstico de um transtorno do neurodesenvolvimento associado ao gene SHANK2 seja inscrito no “Registro de Pacientes SHANK2”. Inscrever-se e registrar-se é fácil — no site www.shank2.org. Além disso, agora eu e meu parceiro, Ben, estamos administrando a fundação por conta própria, além da ajuda de uma mãe que auxilia em nosso esforço de mídia social. Sabemos que existem pacientes SHANK2 em todo o mundo e gostaríamos de ajudá-los e também de encontrar outros, para atingir os nossos objetivos. Isso é difícil para apenas duas pessoas realizarem, especialmente porque existem barreiras linguísticas que nos impedem de nos comunicarmos claramente com pesquisadores e famílias em todo o mundo. Se tivermos representantes da fundação em outros países que divulguem a fundação e atuem como elos entre as famílias, os pesquisadores e nós, isso certamente beneficiará nossa comunidade. Qualquer pessoa interessada em ajudar em nosso esforço internacional pode entrar em contato comigo, diretamente pelo email: [email protected]

Tismoo — O que você diria às pessoas e famílias que têm alguma síndrome rara ou alguma outra mutação genética rara? De acordo com a sua experiência, qual seria seu conselho?

Polly — Em primeiro lugar, eu diria que eles não deveriam tirar conclusões precipitadas. Embora criar uma criança com deficiência seja, certamente, desafiador e algo para o qual ninguém se prepara, pode ser extremamente gratificante. Meu filho tornou minha vida única e realizada, assim como a vida da minha família. Ele nos surpreendeu de muitas maneiras.

Em termos do que fazer, é crucial obter o máximo possível de informações sobre o transtorno e encontrar apoio em outras pessoas que estejam passando por uma experiência semelhante. Dito isso, pode ser um desafio para as famílias encontrar informações sobre doenças raras. Mesmo depois de obter um diagnóstico para nosso filho, havia muitas perguntas sem resposta. Havia muitas pesquisas sendo conduzidas, mas certamente pode ser difícil para um leigo interpretar. E não havia nenhuma comunidade que apoiasse as famílias e reunisse informações simples o suficiente para que os pais entendessem.

Portanto, se uma família recebe um diagnóstico, acho que o primeiro passo deve ser ver se há algum tipo de grupo de apoio às famílias a que possam recorrer. Caso contrário, eles podem precisar iniciar um movimento por conta própria. Eles não precisam necessariamente lançar uma fundação, mas talvez começar com um grupo no Facebook, por exemplo, para reunir pessoas. Também é imprescindível que a família busque a ajuda de um médico geneticista, que deve ter acesso a todas as informações disponíveis.

Annual Conference SHANK2 Day

A SHANK2 Foundation fará um evento gratuito no próximo dia 13.nov.2021, será a 1ª Conferência Anual SHANK2 Day, 100% em inglês, com a participação de renomados especialistas no assunto, médicos, engenheiros de biotecnologia e famílias, que farão breves apresentações, discussões  em grupo, sessões de perguntas e respostas. Tudo acontecerá de forma virtual, online, das 13:00 às 17:00 horário de Brasília (11:00 às 15:00 no horário do leste dos EUA). O objetivo é reunir membros da comunidade SHANK2 e ampliar o entendimento sobre o cenário atual na área. Para fazer a inscrição grátis, acesse o site shank2.org/news-and-events/#SHANK2-day e um link será enviado para os emails cadastrados antes do evento.

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Versão em inglês
ENGLISH VERSION

 

Foundation encourages research and support to  ‘SHANK2 families’

Brazilians are welcome to participate and, besides helping, getting support from this institution that intends to have global reach and boost scientific discoveries on the SHANK2  gene

Francisco Paiva Jr.,
from Tismoo Portal (Brazil)

How is a foundation or NGO born? We can say with almost 100% certainty, that they are usually born from a strong sense of purpose and a lot of determination. Not different with Polly Appel, who created SHANK2 Foundation.

American, 57 years old and mother of three boys, she lives in Miami with her husband and her son Jarret (25 years old), who has neurodevelopment disorders related to gene mutations on SHANK2. Holding undergraduate and graduate degrees in Management from Wharton School at the University of Pennsylvania and from Kellogg Graduate School of Management at Northwestern University, respectively, she studied Human Genetics at Sarah Lawrence College and holds a Masters degree in Social Work from Columbia University. Before launching the Foundation, she volunteered at Kristi House, an organization aimed at supporting kids victimized by sex abuse and human trafficking, where she took care of the institution’s strategic planning and still serves on the board of directors.

We talked through email and videoconference to know more about SHANK2 Foundation and how Brazilians can contribute to this amazing initiative.

Tismoo Portal — What is your link with the SHANK2 gene?

Polly Appel — My family had searched for the cause of my son’s intellectual disabilities, gross and fine motor deficiencies, and autistic tendencies for two decades.  In 2017, we finally learned, through genetic testing, that Jarret has three SHANK2 variants.  He inherited two from me.  The other one is either de novo or inherited from my husband who may be mosaic for the variant.
Tismoo — How did the idea of creating a foundation come up?

Polly — During the summer of 2020 my friend told me about a foundation called CureSHANK.  I reached out to them, thinking that they were focused on SHANK2, but it turns out they mainly support SHANK3 families and researchers.  But one of the CureSHANK founders introduced me to a number of SHANK2 researchers and a couple of parents of affected children.  My partner in the foundation was one of those parents.  As soon as we started talking we realized the need for a unified effort to support the SHANK2 community and we decided to create a foundation.
Tismoo — What is SHANK2 Foundation’s goal?

Polly — Our goal is to provide researchers with the information needed to accelerate the development of treatments for SHANK2 disorders.  Additionally, we are striving to raise awareness about SHANK2 disorders and support affected families.
Tismoo — What is the current status of the foundation? I mean what you already have done, have reached?

Polly — My husband and I began funding mouse model studies at MIT in 2018, prior to the formation of the foundation.  The lab has a line of SHANK2 knockout mice as well as mice with my son’s variants. The findings from these studies will have broad implications for SHANK2 research. 

To collect information that will be used to identify common characteristics of individuals with SHANK2 disorders and establish a database that is accessible to researchers studying the SHANK2 gene, the foundation has created a patient registry and is funding a phenotyping study that is being conducted by Mount Sinai in New York.  And we recently joined the Function platform created by the biotech firm, Rarebase. Function tests the effects of thousands of FDA-approved drugs and drug-like compounds on gene expression.  Through Function we hope to identify potentially effective drugs for SHANK2 disorders.  

We are also evaluating a proposal from a world-renowned academic institution to develop iPSC lines and organelles to better understand the role SHANK2 plays in human brain function.  

Tismoo — How could families in Brazil help this initiative?

Polly — First and foremost, it is so important that every individual identified as having a SHANK2 disorder be enrolled in the SHANK2 Patient Registry.  Signing up and registering is easy to do at http://www.shank2.org/.  Also, right now my partner, Ben, and I are running the foundation on our own, aside from the help of one mother who assists in our social media effort.  We know there are SHANK2 patients all over the world and we would like to help them as well as find others, in order to achieve our goals. This is difficult for just two people to accomplish, especially since there are language barriers that prevent us from clearly communicating with researchers and families worldwide.  If we have representatives of the foundation in other countries who spread the word about the foundation and act as liaisons between the families and researchers and us, it would certainly benefit our community.  Anyone interested in helping with our international effort may contact me directly at [email protected]  

Tismoo — What would you say to people and families that have any rare syndrome or any other rare gene mutation? According to your experience, what should they do?

Polly — First, I would say that they should not jump to conclusions. While raising a child with disabilities is certainly challenging and something no one prepares for, it can be extremely rewarding.  My son has made my life and that of my family members unique and fulfilling.  He has surprised us in so many ways.

In terms of what to do, it is crucial to get as educated on the disorder as possible and find support in others who are having a similar experience.  That being said, it can be challenging for families to find information on rare diseases.  Even after getting a diagnosis for our son, there were so many unanswered questions.  There was plenty of research being conducted, but that can certainly be hard for a layperson to interpret. And there was no community that supports families and gathers information that is simple enough for a parent to understand.  

So if a family gets a diagnosis, I think the first step should be to see if there is some kind of family advocacy group they can turn to. If not, they may need to start a movement on their own.  They don’t necessarily need to launch a foundation, but maybe start with a Facebook group to see who and what is out there.  It is also imperative that the family seeks help from their geneticist who should have access to any information that is available.

Annual Conference SHANK2 Day

SAVE THE DATE!
First Annual SHANK2 Day Conference: November 13, 2021
WHO: Renowned SHANK2 experts, clinicians, biotech engineers, and families
WHAT: Short talks, group discussions, Q&A sessions — 100% in Engish
WHERE: Virtual
WHEN: 11:00am until 3:00pm Eastern Standard Time
WHY: To bring together members of the SHANK2 community to better understand the current landscape of the field

Registration is free: shank2.org/news-and-events/#SHANK2-day
A link will be sent prior to the meeting to those registered.

Genética da Apraxia da Fala — Canal Autismo + Revista Autismo

Genética da Apraxia da Fala

Tempo de Leitura: 3 minutosAntes de tratarmos propriamente do tema genética da apraxia da fala é muito importante entendemos exatamente o significado de cada termo, pois fala e comunicação são conceitos distintos, mas que se complementam.

Fala corresponde aos sons de uma determinada língua produzidos pelos nossos órgãos fonoarticulatórios. Já a comunicação é algo muito mais amplo, pois representa a capacidade de dois ou mais interlocutores trocarem informações utilizando o mesmo sistema simbólico. Portanto, de duas pessoas estão conversando elas estão se comunicando e para isso se utilizam do sistema simbólico da fala. Mas, se uma pessoa envia uma carta para outra, elas também estão se comunicando, mas utilizando outro sistema simbólico: a escrita. Outro exemplo, se um grupo de pessoas surdas interagem entre si elas estão se comunicando e para tanto estão utilizando a Língua Brasileira de Sinais (LIBRAS) como sistema simbólico comum. Então, ficou claro que a fala é somente uma pequena parte de todo nosso arsenal de comunicação!

A fala, provavelmente, é a função cognitiva mais complexa que o cérebro humano pode apresentar. E, é exatamente por isso, que pequenas alterações estruturais ou funcionais do nosso cérebro podem gerar um grande comprometimento da fala.

Falar é um comportamento que, para ser funcional, deve fazer parte de um processo de intenção comunicativa. A última fase da produção da fala é um fenômeno motor. Quer dizer, no final das contas o cérebro precisa planejar e controlar os movimentos dos órgãos fonoarticulatórios para que a fala seja produzida corretamente.

A apraxia da fala é um distúrbio motor, de origem neurológica, decorrente da dificuldade ou mesmo da incapacidade do cérebro em planejar e programar a exata sequência de todos os movimentos necessários para a produção correta da fala. Em uma situação fisiológica, o cérebro precisa coordenar os articuladores da fala, incluindo os lábios, o palato, a língua, os músculos respiratórios, a mandíbula entre outras estruturas. Na apraxia da fala, o cérebro não exerce esse controle da forma adequada o que leva a um distúrbio na produção da fala.

Mas, por que exatamente é importante conhecermos tão bem a apraxia da fala se nosso assunto geralmente é o transtorno do espectro autista? Porque muitas crianças autistas apresentam de forma comórbida a apraxia da fala e as intervenções para as duas condições (autismo e apraxia) são totalmente diferentes.

Bom, mas aí surge outra pergunta. Se o autismo e a apraxia da fala são condições neurológicas distintas, por que muitas crianças apresentam ambos os transtornos?

E a resposta a essa pergunta começou a ser elucidada nos últimos anos através de estudos genéticos. Assim como uma pessoa pode apresentar de forma comórbida mais de um transtorno neuropsiquiátrico (exemplo: autismo e transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, autismo e transtorno opositor desafiante, depressão e transtorno de conduta), uma pessoa pode apresentar a associação simultânea de uma condição neuropsiquiátrica e um transtorno da fala, já que estas condições dividem mecanismos genéticos comuns.

Um recente artigo publicado na revista Neurology (uma das mais importantes do mundo na área de neurociências) denominado “Severe childhood speech disorder: Gene discovery highlights transcriptional dysregulation” aborda exatamente esse tema: a genética da apraxia da fala.

Nesse estudo, foram avaliadas 34 crianças com diagnóstico clínico de apraxia da fala, com idade média de 8 anos (variando de 2 anos e 9 meses a 16 anos e 10 meses), sendo 16 meninos. Nesse grupo de crianças havia um par de gêmeos monozigóticos. A avaliação genética foi realizada por análise cromossômica por microarray e sequenciamento do exoma/genoma. Das 34 crianças avaliadas, 33 além da apraxia da fala, também apresentaram atraso significativo para iniciar a fala na primeira infância. Na análise cromossômica por microarray uma das crianças apresentou uma deleção de novo, em mosaico, de aproximadamente 9,2 megabases, no braço longo do cromossomo 5 em 75% das células analisadas. No sequenciamento do exoma/genoma foram identificadas variantes candidatas para apraxia da fala em 21 das 34 crianças (62%).

Este estudo torna mais clara a compreensão de que a apraxia da fala, assim como diversas condições neuropsiquiátricas, pode dividir mecanismos genéticos comuns com o autismo ou outros transtornos do neurodesenvolvimento.

Conhecer os mecanismos genéticos envolvidos na origem da apraxia da fala nos auxiliaria na determinação antecipada do prognóstico e, num futuro próximo, quem sabe, seriamos capazes de oferecer intervenções cada vez mais específicas para cada grupo genético de apraxia.

Vídeo

Assista, a seguir, ao vídeo de Paulo Liberalesso sobre a genética da Apraxia da Fala, no canal TEA Cerena no Youtube.

Referência:

Michael S. Hildebrand, Victoria E. Jackson, Thomas S. Scerri, et al. Severe childhood speech disorder: gene discovery highlights transcriptional dysregulation.  Neurology 19, 2020; 94 (20).

 

Avanços científicos para o tratamento e potencial reversão do TEA

Tempo de Leitura: 5 minutosNas últimas décadas, tivemos grandes avanços científicos em relação às causas do TEA. Descobrimos que o fator genético é predominante e, com o sequenciamento do genoma, continuamos a aumentar a lista de mutações e variantes genéticas relacionadas ao TEA. A genética ajuda a revelar os subtipos de autismo e o porquê da variabilidade do espectro. Cada autista é único, fica claro do ponto de vista genético.

Apesar dos avanços na genética do TEA, esse conhecimento ainda é pouco utilizado clinicamente. Isso porque ainda não sabemos, na maioria dos casos, como alterações genômicas causam alterações comportamentais. Esse “gap” entre a biologia molecular e o comportamento humano é difícil de fechar, principalmente pela falta de modelos experimentais humanos relevantes. Felizmente, modelos gerados a partir de células-tronco têm demonstrado cada vez mais utilidades no teste de abordagens terapêuticas. Organoides cerebrais humanos, também conhecidos como mini-cérebros, são as novas ferramentas que os pesquisadores possuem para fechar o “gap” de conhecimento e testar se determinada terapia funcionaria ou não no cérebro humano. São o que chamamos de ensaios pré-clínicos, um passo essencial para levar uma ideia terapêutica até a clínica.

Mas quais são essas terapias que estão sendo testadas? Procuro resumir aqui as tecnologias mais utilizadas atualmente na busca de melhores tratamentos, ou mesmo reversão dos sintomas do TEA. Essa lista não é exaustiva, mas reflete o porquê do entusiasmo dos pesquisadores nessa área. Fiz questão de deixar, propositadamente, alguns termos na língua inglesa, com o objetivo de armar as famílias e profissionais de saúde com os termos científicos atuais.

Vamos lá:

1-Terapias farmacológicas. Essas são as formas terapêuticas mais convencionais, em que se busca um remédio ou medicamento (artificial ou natural) que possa atuar no cérebro de indivíduos com o TEA. Desafios nessa área incluem a busca por drogas que sejam específicas e menos tóxicas. É desejável (mas não restrito) que a droga seja ingerida oralmente, que seja estável no organismo e que tenha ótima penetrabilidade no cérebro. Drogas específicas são aquelas que atuam de maneira seletiva no problema, por exemplo, moléculas que interagem com receptores nas membranas ou nas sinapses de certos neurônios. Elas podem também ser desenhadas para interferir em vias metabólicas moleculares previamente determinadas. Drogas não-específicas são aquelas que atuam no cérebro inteiro, sem discriminação por tipo celular ou estrutura molecular. Por isso são menos desejadas. Todos os remédios usados para sintomas do TEA atualmente são inespecíficos. Diversos tratamentos farmacológicos estão sendo testados para o TEA, a maioria requer conhecimento prévio do subtipo genético do indivíduo a ser recrutado.

2-Terapias celulares. Incluem o transplante de células ou do “cargo” eliminado por células através de vesículas denominadas como exossomos. Exossomos são pequenas vesículas liberadas por um tipo celular que carregam material ou “cargo” de uma célula à outra. Cientistas preferem o uso de exossomos pois essa estratégia diminui riscos de efeitos colaterais causados pelo transplante celular. Por exemplo, o transplante de uma célula-tronco pode levar à formação de um tumor no cérebro. O maior desafio dessa abordagem está em entender como a célula transplantada ou o “cargo” identificado poderia se alojar e atuar no cérebro humano. Terapias com células-tronco e/ou exossomos estão em ensaios clínicos para o TEA em algumas universidades, mas existem muitas clínicas vendendo esse tipo de tratamento como se fosse algo já aprovado clinicamente. Não é.

3-Complementação proteica. Em casos monogenéticos do TEA, em que apenas um único gene sofra mutação, e haja perda de uma proteína específica, a complementação proteica pode ser uma estratégia direcionada e eficaz. Primeiramente, produz-se a proteína alvo em larga escala. Muitas vezes isso é feito em bactérias de laboratório para reduzir custos. Essas proteínas são fusionadas com outras proteínas que auxiliam na penetração celular. Por fim, as proteínas fusionadas são purificadas e injetadas diretamente no paciente. O maior desafio aqui é a produção em larga escala para tratamento clínico. Também não sabemos se esta estratégia funcionaria para todas as proteínas, pois algumas têm localizações intra-celulares específicas, dificultando seu direcionamento preciso. Uma das vantagens dessa estratégia é poder dosar exatamente o nível proteico desejado no corpo do indivíduo.

4-Terapia genética. A terapia genética tem ganhado importância  nos últimos anos, principalmente por causa de casos bem-sucedidos com outras doenças monogenéticas. Esse tipo de terapia é o que mais se aproxima de uma cura ou reversão completa. Ela tem mais chances de funcionar quando a causa genética é única e bem conhecida, ou seja, um único gene está alterado. Dentro dessa categoria, ressalto quatro estratégias:

  1. Introdução do gene correto. A forma mais tradicional de terapia gênica, inclui o “delivery” do gene correto dentro das células que possuem a mutação genética. Em geral, usa-se um vetor viral como ferramenta de entrega do gene correto.
  2. Correção genética. Aqui, usam-se enzimas de edição gênica para corrigir a mutação ou defeito genético, diretamente no genoma das células do indivíduo. Esse tipo de estratégia é muito popular hoje em dia e ficou muito conhecido por causa das enzimas CRISPR. Essas são enzimas que podem corrigir o DNA ou RNA de forma bem eficiente. Infelizmente, mesmo as CRISPR não são perfeitas e podem causar “off-targets”, ou seja, introduzir mutações indesejadas no genoma. Outra dificuldade é fazer com as CRISPR chegarem ao cérebro e atuarem nos neurônios, células onde esse tipo de enzima tem baixa funcionalidade. Portanto, também dependem de um vetor (viral ou não) para entrega das enzimas nas células cerebrais.
  3. Modulação gênica. Uma variante híbrida das duas últimas táticas. A ideia é usar as CRISPR para dosar a atividade gênica. Em alguns casos genéticos de TEA, em que existe haploinsuficiência, esse tipo de abordagem pode ser mais eficiente e seguro do que as estratégias anteriores.
  4. ASOs. O uso de ASOs, ou “oligonucleotídeos antisense”, é uma ideia antiga e que recentemente tem tido mais espaço devido a melhorias na estabilidade das moléculas utilizadas nesse processo (em geral, um RNA modificado). Esses ASOs não dependem de uma ferramenta viral para entrar nas células cerebrais e podem se espalhar facilmente pelo cérebro. Esses ASOs regulam a atividade de genes de maneira específica, ou seja, podem ser usadas tanto para aumentar a expressão do gene correto ou diminuir a atividade de genes alterados.

O custo das estratégias de terapia gênica que utilizam vetores virais são altíssimos, pois a produção desses vírus requer um tipo de mão-de-obra e controle de qualidade muito especializada. Mesmo assim, quando comparado ao custo de tratamentos e terapias de uma pessoa com TEA, é provável que planos de saúde as vejam como estratégia econômica mais vantajosa.

Ressalto que qualquer uma dessas tecnologias poderá beneficiar primeiramente adultos com TEA que tenham resultados no sequenciamento genético. Isso porque ensaios clínicos tendem a preservar crianças inicialmente e dependem muito da informação dos genes alterados para funcionar. Uma forma das famílias se manterem atualizadas sobre o andamento dessas pesquisas é através do site do FDA: clinicaltrials.gov. Nesse site, basta digitar “autism” ou “ASD” (TEA em inglês), ou mesmo o nome do gene alterado no campo de busca, para que apareçam todos os ensaios clínicos em andamento. Além disso, as famílias podem procurar saber se existem iniciativas que estariam recrutando indivíduos e resultados parciais que estejam disponíveis para consulta.

A 'segunda camada' do diagnóstico — Revista Autismo

A ‘segunda camada’ do diagnóstico

Tempo de Leitura: 10 minutos

Diagnóstico genético de síndromes raras associadas ao autismo dão um rumo a famílias e ajudam a ciência na busca por respostas

Francisco Paiva Junior

Imaginemos ser possível reunir, numa mesma sala, algumas famílias de pessoas com três diferentes síndromes raras que estão no espectro do autismo. Imaginemos ainda que as síndromes tenham nomes bem complexos como Helsmoortel-Van Der Aa, Phelan-McDermid e Syngap1. Parece um bem elaborado roteiro de ficção científica, não é? Mas foi o que fizemos. Reunirmos pais para um bate papo a respeito do que poderíamos chamar de uma “segunda camada” do diagnóstico de autismo. 

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Todos têm filhos com autismo, porém, mais que isso, descobriram que seus filhos têm alguma síndrome que está dentro do espectro. E eles se juntaram a outros pais em associações ligadas a cada uma destas síndromes, para trocar experiências, ideias, dicas e ajudar a ciência a descobrir mais sobre o que seus filhos têm.

Keli Melo é mãe do Idryss, autista de 20 anos. Ele tem a síndrome do Syngap1, definida por uma variante genética no gene de mesmo nome. Claudia Spadonni é mãe da Isabela, autista de 14 anos, que tem a síndrome de Phelan-McDermid (PMS, na sigla em inglês, como é mais conhecida), causada por alterações no cromossomo 22, envolvendo a região 22q13. Fernando Kraljevic é pai da Maria Eduarda, autista de 4 anos. Ela tem a síndrome de Helsmoortel-Van Der Aa, ou simplesmente chamada também de ADNP — nome do gene que tem a mutação causal. Marcos Tomé e Fabiane Machado são pais da Sofia, autista de 5 anos, também com a síndrome de ADNP. No papo, também contamos com o cientista molecular Diogo Lovato, autoridade na genética do autismo, para enriquecer a conversa.

Nas páginas seguintes, listamos algumas características de cada uma destas síndromes para que você possa saber e, talvez, levantar suspeita, caso alguém que você conheça  se encaixe em um desses perfis. Além disso, orientar os envolvidos a buscar um médico especialista, possivelmente um geneticista, para devidamente investigar tal suspeita.

Em meio a relatos de sinais e sintomas de autismo e outros mais singulares, uma frase foi uníssona: “Foi um alívio, uma luz, descobrir o que exatamente meu filho ou minha filha tem”. Todos relataram que viveram uma montanha-russa de sentimentos, entre uma grande tristeza, em saber de uma síndrome rara e que a ciência pouco conhece, e uma alegria em ter um rumo, um norte, para pesquisar mais e juntar forças por mais descobertas da ciência.

O brasileiro Carlos Gadia, médico neuropediatra do Dan Marino Center Miami Children’s Hospital, na Flórida (EUA), alerta para a identificação precoce dessas síndromes e reforça a importância do aconselhamento genético e de um diagnóstico mais aprofundado envolvendo o autismo. “A grande importância das síndromes relacionadas ao autismo, as raras e as não tão raras, é que elas em geral, ou quase sempre, são monogênicas, ou seja, causadas por apenas um gene anormal. Provavelmente será muito mais fácil se criar algum tipo de substância para regularizar o funcionamento dos neurônios e do sistema nervoso central como um todo com essas síndromes (que têm apenas um gene afetado) do que na maior parte das crianças autistas (que têm anormalidades multigênicas), em que uma quantidade maior de genes são afetados. Essas síndromes trazem muita esperança de que, num futuro próximo, possamos identificar substâncias para tratá-las, pois são geneticamente bem menos complexas”, explicou. (Ouça a entrevista completa com Carlos Gadia na versão online)

Diagnóstico

Keli obteve o diagnóstico quando fez um exame de sequenciamento do exoma do filho, Idryss, em 2014. “Aquela palavra, ‘Syngap1’, no laudo mudou a vida do meu filho”, relembra ela. Diogo explica que pessoas com essa síndrome normalmente têm um quadro clínico bem grave. Com o diagnóstico, Keli encontrou apoio na primeira e maior associação (fundada em 2014) de Syngap1 voltada a apoiar pesquisa do mundo, a Bridge the Gap, com sede nos EUA. A presidente e fundadora, Monica Weldon, disse à nossa reportagem que ter um resultado de um exame genético “pode dar um caminho às famílias, encontrando pessoas da sua própria ‘tribo’. O maior benefício é ter acesso a um exame genético”, argumentou a norte-americana, que é mãe de Beckett, autista de 11 anos, com diagnóstico de Syngap1. “São mais de 350 casos documentados mundo afora. O número continua crescendo e os cientistas preveem que de 200 a 300 casos podem ser identificados anualmente com os exames genéticos ficando mais comuns. Somente nos EUA temos mais de 60 casos. E somente 3, no Brasil”, explicou Monica Weldon — um desses casos é o de Idryss, que também tem síndrome de Ehlers-Danlos, causadora de hipermobilidade.

Claudia obteve o diagnóstico da filha, Isabela, há dez anos, e era quem esteve por mais tempo na busca de informações precisas, no caso dela, especificamente a respeito de PMS, que é uma síndrome multigênica. “Com comprometimentos de fala e motores, ficamos investigando por dois anos. Quando ela tinha quatro anos, fizemos o exame genético, que explicava de onde vinham as características autísticas”, narrou ela, que é representante regional no Brasil da associação norte-americana Phelan McDermid Syndrome Foundation.

“Tivemos suspeitas no atraso de desenvolvimento da Sofia e fomos encaminhados para um neurologista, que nos recomendou o sequenciamento do exoma”, relata Marcos, que obteve o diagnóstico da filha em janeiro de 2016. “Como disse a Keli, aquele nomezinho mudou tudo. A partir daí, encontramos um grupo no mundo todo”, enfatizou ele. “Para chegarmos ao exame, nós mesmos nos pusemos à prova. Foi uma grande e difícil jornada. O que marcou muito era que aos seis meses a Sofia não chorava, além da dentição precoce: com apenas seis meses ela tinha todos os dentes. Algo estava errado ali”, relembrou Fabiane, mãe da Sofia.

No início, nada estava fora do normal com a filha de Fernando. “Os marcos do desenvolvimento batiam no limite. E ouvir parentes dizerem coisas do tipo ‘tal pessoa falou com quatro anos de idade’ atrasa essa suspeita. É importante dizer que, se você tem uma dúvida, vá investigar, vá atrás”, alertou ele. “A fala não vinha. A Maria Eduarda tinha um ano e meio para dois. Ela era muito comportada, muito calma, não era muito ativa. E o primeiro neurologista que consultamos nos perguntou se era a nossa primeira filha. Ao respondermos ‘sim’ ele disse: ‘vá ter o segundo [filho]’ — insinuando ser inexperiência nossa”, contou. Como a fala não vinha, iniciaram terapia: “A fonoaudióloga que indicou que procurássemos um neurogeneticista, por características faciais que ela notou na minha filha”, revelou Fernando.

Sequenciamento genético

Para o neurocientista brasileiro Alysson Muotri, professor da faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego, (EUA), descobrir qual é o fator genético de um autista especificamente ajuda a estratificar essa população e fazer com que se formem grupos de estudo científico. “Como é muito heterogêneo, cada autista tem suas diferenças, é através da genética que conseguimos agrupar esses diferentes tipos para conseguirmos entender o que cada um desses grupos precisa e se existe algo da biologia que seja único nos grupos. Essa é a importância do sequenciamento genético”, explica ele. Ele ainda complementa: “No caso da síndrome de Phelan-McDermid, por exemplo, a maioria dos casos traz uma epilepsia como comorbidade lá na frente. E saber isso, prepara as famílias para uma eventual crise, para uma qualidade de vida melhor”, exemplifica.

Nome de peso entre pesquisadores de autismo no mundo, Alysson ainda acrescenta: “Ter o diagnóstico só de autismo hoje em dia, para algumas pessoas que são mais exploratórias, já não é mais suficiente. Você quer saber qual o tipo de autismo, qual é a causa, quais as consequências, se existe algum tratamento, se há algum estudo em andamento. Para tudo isso, o sequenciamento genético pode trazer resposta. Então, você sai do que eu chamo de ‘marasmo do diagnóstico’ e entra em algo muito mais específico, que permite agrupar-se a outros em busca de informação. Os cientistas já tinham a ideia de fazer isso, mas foram os pais que puxaram essas iniciativas e hoje vejo muito isso nas redes sociais”, conta o neurocientista que é cofundador da Tismoo, startup de biotecnologia dedicada à medicina personalizada para o autismo — e que faz exames de sequenciamento genético no Brasil.

Alysson cita ainda seu caso pessoal, com uma chance real de benefício na prática: “Outra possibilidade é a participação em estudos. Vou dar exemplo do meu próprio filho, o Ivan, que, após o exame genético, apontou para [uma mutação no] SETD5, um gene relacionado como “de risco” para o autismo e, na época, nem sabíamos se era relacionado mesmo ou não. Hoje em dia, já temos 30 famílias conectadas e trocando informações, e estamos entendendo como esse gene atua em diferentes idades e diferentes backgrounds genéticos. Espalhados pelo mundo inteiro, nos reunimos numa página do Facebook para trocar informação. Já recrutei algumas dessas famílias para participar de uma pesquisa científica: elas doam células para gerar minicérebros, que são usados para testar alguns medicamentos, e já encontramos uma via metabólica muito interessante que é passível de alteração farmacológica. Temos um medicamento em mãos que vamos desenvolver para entrar em ensaio clínico. 

Ou seja, se você só tem o diagnóstico de autismo jamais vai saber se a pessoa tem mutação no SETD5, por exemplo, você tem que realmente sequenciar o DNA para descobrir isso e se beneficiar desses estudos, e até de um tratamento mais específico futuramente. Todos entendem que o exame é caro, não muito acessível ainda, mas traz um benefício a longo prazo que pode ser muito útil, se tiver um tratamento que realmente saia desses estudos será impressionante. O exemplo mais clássico é o de Phelan-McDermid, que já tem três estudos clínicos em andamento, então as pessoas com esta mutação irão se beneficiar desses três novos medicamentos para essa forma sindrômica de autismo”, narrou o neurocientista.

Outro caso prático, coincidentemente também envolvendo o gene SETD5, é o do professor Lucelmo Lacerda, doutor em educação, pós-doutorando em educação especial e palestrante a respeito de autismo. Ele fez o sequenciamento genético do seu filho autista, de 11 anos, na Tismoo, e descobriu essa mesma mutação, entre outras. Sabendo que Alysson conduzia um estudo com o gene SETD5, entrou em contato e já enviou as células do filho para participar da pesquisa no laboratório dele, na Universidade da Califórnia em San Diego, o Muotri Lab. “Esse é um exemplo bem próximo da comunidade do autismo: o Lucelmo já sabe o subtipo de autismo do filho, já sabe a quem procurar e o que fazer”, resumiu Alysson.

“Conseguimos entrar no estudo do Alysson em San Diego, com minicérebros para testar 350 drogas e avaliar quais podem ser eficazes na melhoria da qualidade de vida dessas pessoas, incluindo meu filho. É uma oportunidade riquíssima. No primeiro momento que surgisse uma coisa como essa eu gostaria que meu filho tivesse acesso. E agora, penso que conseguimos esse caminho”, comemora Lucelmo.

O professor ainda relata o que o motivou a buscar informação genética do filho: “Eu vi três grandes vantagens em fazer o exame genético. A primeira foi eliminar dúvidas. Nem sempre se tem uma resposta tão assertiva, mas no meu caso foi bastante clara a informação genética causadora do autismo. Às vezes tem outras condições que parecem autismo e não são, aí há soluções muito claras. Eu queria ter certeza de que estou fazendo tudo pelo meu filho, por isso, assim que tive condição financeira de fazer o exame, não tive dúvidas. A segunda foi poder entrar em estudos científicos, que era uma questão importante para mim. Hoje existe uma série de iniciativas científicas no mundo, eu acompanho, sou pesquisador do tema e gostaria de participar. E o terceira é que, quando você tem um afunilamento maior, uma informação mais específica, é possível participar de outras comunidades de pais, mais bem direcionadas, como é o caso do SETD5. Estamos conversando num grupo de Facebook, e isso abre muitas portas para pensar em políticas públicas, em novas tecnologias de apoio, pesquisas e novos conhecimentos”, detalhou ele.

O estudo com o gene SETD5 no Muotri Lab caminha para o teste clínico de um medicamento em breve, mas ainda sem data definida. Este foi somente um exemplo, já que o autismo atualmente tem uma longa lista de 1.089 genes de risco, pois na imensa maioria dos casos é multigênico, ou seja, há vários genes envolvidos em uma mesma pessoa.


Saiba mais sobres as 3 síndromes


Síndrome de ADNP ou Helsmoortel-Van Der Aa

A síndrome de Helsmoortel-Van Der Aa ou síndrome de ADNP é um distúrbio genético de neurodesenvolvimento complexo causado por uma alteração no gene ADNP.

Suas principais características são atraso no desenvolvimento global, atraso intelectual e Transtorno do Espectro do Autismo (responsável por 0,17% dos casos de autismo).

Sinais e sintomas

  • atrasos no desenvolvimento;
  • atrasos intelectuais;
  • atrasos motores e dificuldade de planejamento motor;
  • atraso ou ausência de fala;
  • Transtorno do Espectro do Autismo ou características autísticas;
  • hipotonia/tônus muscular baixo ou fraco;
  • dificuldades de alimentação;

Dentição

A erupção precoce dos dentes de leite é um BIOMARCADOR ÚNICO da Síndrome de ADNP. Os dentes podem ser pequenos, irregulares e descoloridos. 

Características Físicas

  • testa proeminente;
  • pálpebras caídas;
  • lábio superior fino;
  • orelhas mal formadas;
  • olhos distantes ou cruzados;
  • dedos malformados ou curvados.

Os indivíduos afetados podem não apresentar todos os sintomas acima.

Mais informações podem ser obtidas na página do Facebook: www.facebook.com/adnpbrasil ou pelo email [email protected].

Fonte: informações da ADNP Kids Research Foundation (EUA).


Síndrome de Phelan-McDermid

A síndrome de Phelan-McDermid (PMS, na sigla em inglês) é causada por alterações (deleção, translocação, anel, mutação, mosaico) no cromossomo 22, envolvendo a região 22q13. É um síndrome multigênica, envolvendo mais de 100 genes, entre eles, um dos mais importantes é o SHANK3.

A pessoa apresenta um transtorno global do neurodesenvolvimento nas áreas motora, cognitiva, linguagem, fala e social. De acordo com um recente estudo do Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano da USP (A Brazilian cohort of individuals with Phelan-McDermid syndrome, publicado na revista Journal of Neurodevelopmental Disorders), as principais características associadas à síndrome podem ser vistas na tabela abaixo, bem como sua frequência. Além dessas características é importante notar também um grande atraso na marcha, que só acontece, em média, após os 2 anos. Cerca de 25% das pessoas afetadas não chegam a andar.

Característica Frequência
(% dos casos)
Hipotonia 85
Fala ausente ou severamente comprometida (só balbucia) 84
Transtorno do Espectro Autista 73,5
Infecções respiratórias recorrentes 61
Dificuldades na mastigação 58
Refluxo gastroesofágico 57
Constipação ou diarreia 42
Distúrbios do sono 39
Anormalidades renais 30
Convulsões 26
Puberdade precoce ou atrasada 14
Linfedema (inchaço por acúmulo de líquido) 13
Anormalidades cardíacas 6
Perdas auditivas 3

Mais informações podem ser obtidas nos sites www.phelanmcdermidbrasil.com e www.PMSF.org, ou ainda pelo email [email protected].

Referência

Samogy-Costa et al. (2019) A Brazilian cohort of individuals with Phelan-McDermid syndrome: genotypephenotype correlation and identification of an atypical case Journal of Neurodevelopmental Disorders, 11:13 https://doi.org/10.1186/s11689-019-9273-1

Fonte: informações de Claudia Spadoni.


Syngap1

A síndrome do Syngap1 é causada por uma mutação no gene de mesmo nome. O gene Syngap1 produz a proteína SynGAP, importante para as sinapses, onde acontece a comunicação entre as células do cérebro, os neurônios. Normalmente pessoas com esta síndrome tem graves comprometimentos.

Características

  • epilepsia (em 84% dos casos) iniciando entre os 6 meses de idade, aos 7 anos; metade deles não responde a medicamentos para epilepsia;
  • Transtorno do Espectro do Autismo (em mais de 50% dos casos);
  • atraso no desenvolvimento;
  • deficiência intelectual (DI);
  • hipotonia;
  • começa a andar, em média, aos 2 anos e 2 meses (dos 14 aos 30 meses, podendo chegar até os 5 anos);
  • prejuízos no desenvolvimento da linguagem;
  • um terço dos indivíduos permanecem não verbais até os 5 anos; os verbais formam frases de uma a cinco palavras somente;
  • dispraxia (disfunção motora oral);
  • pé plano (chato);
  • anormalidade nos olhos, incluindo estrabismo;
  • problemas gastrointestinais, inclusive constipação que requer intervenção com medicamento.

Para mais informações, acesse bridgesyngap.org ou envie e-mail para [email protected].

Fonte: associação Bridge the Gap

Autismo é uma forma de evolução do homem? Geneticista especializado em autismo diz que o transtorno é parte do processo evolutivo do ser humano? — Revista Autismo entrevista o cientista Diogo Lovato

ENTREVISTA — Autismo é uma forma de evolução do homem?

Tempo de Leitura: 8 minutos

Geneticista especializado em autismo diz que o transtorno é parte do processo evolutivo do ser humano

Autismo é uma forma de evolução do homem? Geneticista especializado em autismo diz que o transtorno é parte do processo evolutivo do ser humano? — Revista Autismo entrevista o cientista Diogo Lovato
O cientista molecular Diogo Lovato, especialista em autismo, em entrevista exclusiva à Revista Autismo. (foto: Francisco Paiva Jr.)

Em entrevista exclusiva para a Revista Autismo, o geneticista Diogo Lovato conversou sobre a hipótese de que o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é parte da evolução humana. A conversa na íntegra foi filmada e o vídeo, sem cortes, está disponível no nosso canal do Youtube (youtube.com/RevistaAutismo) e também na versão online desta edição da Revista Autismo, onde estão todos os links para os estudos científicos citados na entrevista e textos de apoio. Diogo é biomédico, doutor em biologia molecular e atualmente é um dos cientistas que trabalha com a genética do TEA.

Revista Autismo — Quão genético é o autismo?

Diogo Lovato — Pelos estudos de 2014 a 2017, entre 70% a 90% do risco associado à pessoa estar no espectro é genético.

RA — Você me disse uma vez que o autismo estaria ligado à evolução do ser humano. Que ideia é essa?

DL — Primeiro temos que deixar claro o que é genética e evolução. Quando falo de genética, falo daquilo que codifica a formação das pessoas no estágio mais biológico e básico. Temos a genética como constituinte muito importante do que nós somos. E isso tudo é plástico em relação ao ambiente. O instinto de um bebê mamar na mãe é da base genética do Homo sapiens e isso vai mudando até a cognição mais elevada do ser humano. Quando a pessoa [paciente] faz um exame genético, o profissional que estudou para analisar o resultado também, idealmente, conhece evolução biológica, que faz parte da formação de um bom geneticista. Cada condição [de saúde] tem relações diferentes com a evolução. E é interessante que o autismo tenha uma relação muito forte com a evolução tardia da espécie humana.

RA — Evolução recente, você diz?

DL — É. Como sabemos que o espectro do autismo envolve problemas de socialização, interesses restritos e movimentos repetitivos na classificação diagnóstica, essas são coisas muito próximas do Homo sapiens e espécies mais próximas da nossa, evolutivamente, dos primatas e etc. A socialização é um ganho evolutivo importante. Por isso é bom definir o que é evolução, o que diferencia nossa espécie das outras, e como nós surgimos. E a genética é muito associada a isso.

RA — O autismo está ligado à evolução em que sentido? Quer dizer que com a evolução todos serão autistas?

DL — Não. Há estudos genéticos que começaram anteriores ao conhecimento molecular. [Gregor] Mendel começou a estudar genética e nem sabia que o DNA existia, mas via que existia uma hereditariedade entre as ervilhas lisas e enrugadas. E, desde a década de 1970, sabe-se que o autismo é muito hereditário. Quando se observa que, em gêmeos idênticos, se um deles é autista, a chance do outro ser é muito alta, de quase 90%. Enquanto que, se diminuir o parentesco, essa porcentagem cai até uma porcentagem [no padrão] populacional. Quando falo de evolução, quero dizer que há muito se sabe que o autismo é hereditário. As características autísticas estão na população de uma forma geral.

RA — São os sintomas e sinais?

DL — Um casal que tem um filho autista ou alguém com um parente autista identifica algumas características daquela pessoa em si mesmo. Ou uma pessoa autista consegue ver que o pai ou a mãe tem algumas características dela.

RA — Podemos dizer que essas seriam pessoas “quase” autistas, no limiar do espectro?

DL — Isso. Existem estudos, do começo dos anos 2000 a 2005, em que essas características autísticas foram medidas por avaliações científicas. Eles dividiram as pessoas por famílias e por essas características, e viram que são muito hereditárias. Há vários tipos de autismo, com muitas possibilidades genéticas, mas a maior parte das pessoas é de casos poligênicos aditivos, quando um indivíduo autista tem diversas alterações genéticas associadas ao autismo, que vieram do pai e da mãe. Às vezes algumas que não foram herdadas, mas grande parte herdada, e isso fez com que esse limite, entre o que se considera típico e o que está dentro do espectro, fosse ultrapassado. Quando você vê casais que possuem muitas dessas características autísticas, e eles têm filhos, a chance desse filhos passarem desse limite do diagnóstico [de autismo] é muito alto. Esses mesmos casais, apesar de [terem] um lado associado a problemas de socialização, há outro lado, associado à inteligência na infância, pessoas que conseguem ir mais longe nos anos de educação, características positivas no desenvolvimento intelectual.

RA — O interesse restrito, por exemplo? Conseguir focar num assunto só, interessar-se tanto por ele que você fica ótimo naquilo.

DL — Exato. O interesse restrito é uma dessas características. Quando falamos de evolução, trata-se de muitos e muitos anos, que passam das gerações e, às vezes, da própria compreensão nossa do que é a vida. Então, vemos que numa condição de saúde em que a socialização é muito prejudicada, como pode isso ser tão frequente na população humana? Pois temos de 1,5% a 2% de pessoas autistas no mundo, tomando as estatísticas norte-americanas. Se você tem uma socialização prejudicada, não vai ser tão fácil você ter filhos! É muito mais difícil ter uma namorada, emprego, lidar com outras pessoas.

RA — Não que não vá conseguir, mas será uma dificuldade a mais.

DL — Claro. E essa dificuldade, em termos de evolução, nos indica que essas características vão gerar uma possibilidade menor de serem passadas para as próximas gerações.

RA — Deixe-me ver se entendi: a lógica seria que essas pessoas tivessem menos filhos, por conta dessa dificuldade, porém a natureza está dizendo “isto é importante, vamos passar pra frente geneticamente”?

DL — Isso. Esse seu ponto é importante. A evolução não é moral em si. A evolução existe como uma adaptação pro contexto. Se o contexto seleciona pessoas com algumas características, isso não quer dizer que é bom ou ruim. É o que sobrevive, o que se adapta. Tratando-se de pessoas com déficit de socialização, a questão é: como elas conseguem passar essa genética pra frente, se elas têm justamente problemas de socialização? Há a dificuldade de ter um relacionamento ou conseguir uma estrutura para passar a sua genética pra frente.

RA — Na prática, é a socialização que vai fazer a pessoa ter filhos e repassar sua genética, não é?

DL — Teoricamente, pensamos que uma socialização maior infere em conseguir ter mais filhos. Porém, percebemos que a frequência do autismo não sugere isso, pois esse transtorno é muito frequente na população. Isso quer dizer que o autismo tem (ou está associado a) características que trazem uma vantagem no contexto. E o contexto muda. Os tempos que temos vivido têm mudado muito. A questão é: como as mudanças da sociedade em que vivemos vão impactar na frequência populacional de pessoas dentro do espectro?

RA — Mudanças sociais mesmo, né? Ser nerd, por exemplo, era algo negativo há 20 ou 30 anos. Hoje, é uma vantagem, pois os mais ricos do mundo são nerds, que criaram os maiores negócios.

DL — Isso já se torna uma vantagem no contexto atual. Então, se pensarmos em como eram tratadas as pessoas dentro do espectro no começo do século 20, era um absurdo. No grande espectro, podemos pensar em quem tem problemas médicos muito sérios até pessoas que quase não têm problemas médicos e têm uma vida com menor “dificuldade” — óbvio que isso não é simples de se dizer e de se explicar. Então, no espectro, temos, de um lado, condições muito mais raras, em genes importantes que não poderiam ter modificações; e, do outro lado, temos alterações comuns, fazendo parte da diversidade da espécie humana. O que é raro e problemático traz condições sérias como epilepsia, problemas de sono e de comportamento realmente severos.

RA — Para ser claro e direto: não podemos dizer que uma pessoa com autismo grave, com deficiência intelectual, com epilepsia, representa uma evolução. Pois essas pessoas terão imensas dificuldades de passar para frente a sua genética.

DL — Ela também é parte da evolução. Boa parte das alterações genéticas que essas pessoas têm são muito raras, quase únicas delas. E às vezes nem são herdadas ou são alterações muito raras maternas e paternas juntas (leia artigo “Autismo x genética“, de Graciela Pignatari, em nosso número anterior).

RA — E quando falamos de autismo e genéticas, referimo-nos a mais de mil genes, não é?

DL — Sim. E cada gene é uma estrutura enorme, com imensas possibilidades de pessoas dentro do espectro em termos de combinação da genética.

RA — Isso é o que faz cada autista ser único?

DL — É. E também faz com que o autista seja parte da evolução. É neste sentido. O que é muito grave tem a tendência de que a frequência sempre diminua. E as características que são comuns sugerem ter algo benéfico. Boa parte dos pacientes, sejam com uma condição mais leve ou mais grave, todos têm partes dessas duas condições genéticas e alterações. Esse déficit na socialização, em algum momento na história humana, também foi uma vantagem, assim como o interesse restrito, que está associado a uma inteligência inata. Para um Homo sapiens mais primitivo, ter uma capacidade de inteligência maior era uma vantagem. A complexidade humana tem aumentado e o que traz nosso sucesso como espécie é a diversidade. O autismo, portanto, é importante para a humanidade, pois ele é parte [dessa diversidade]. Quando se pensa em eliminar o autismo por alterações genéticas, isso não faz o menor sentido. Faz sentido para condições monogênicas muito graves que são hereditárias, mais simples e que trazem um comprometimento de saúde muito grave, pessoas que não iriam viver. O autismo é multigênico e não está nessa condição.

RA — E percebe-se hoje uma aumento na união entre pessoas que estão no limiar do espectro? É uma mudança, inclusive, cultural?

DL — Sim. Façamos um paralelo do autismo com a altura [de uma pessoa]. Na nossa sociedade há uma altura média que traz seus benefícios. Pessoas muito altas ou muito baixas sofrem no nosso contexto. Como o autismo tem uma característica poligênica — que, bem grosseiramente falando, compara-se à altura —, também podemos dizer que existem casais e pessoas que não conseguiriam ter filhos anteriormente, por causa da dificuldade, falta de assistência e de compreensão, e hoje essa possibilidade aumenta. Veja bem, isso é algo teórico! Não conseguiremos ver isso em poucas gerações. Isso se não destruirmos a Terra antes!

RA — A tecnologia também tem ajudado?

DL — Sim. A internet e as redes sociais trouxeram muitas possibilidades para pessoas dentro do espectro se relacionarem. Pessoas não verbais têm tablets hoje para se comunicarem.

RA — A aceitação na sociedade atual muda o conceito de “normal”?

DL — Exatamente. O normal sempre é a norma do contexto atual. Pessoas com miopia grave, centenas de anos atrás eram consideradas deficientes visuais. Hoje a pessoa faz uma cirurgia refrativa e ela está ok. Antigamente era algo completamente excludente. E a inclusão é algo inevitável. É o lado que eu mais gosto de ver a genética em relação às pessoas dentro do espectro.

RA — Já há estudos científicos a respeito da relação entre autismo e evolução?

DL — Há vários. Já se sabe desde os anos 2000 e cada vez usando números maiores de pessoas, inclusive usando o big data, em que cada vez temos mais dados para que as evidências sejam mais fortes (esses estudos estão linkados no fim deste texto). Estudos mostram que as alterações comuns estão mais associadas à hereditariedade. E, por outro lado, alterações genéticas mais complexas tendem a reduzir sua frequência populacional. Estamos falando das alterações genéticas. Não quer dizer que essas pessoas vão deixar de existir.


Vídeo: entrevista na íntegra


CONTEÚDO EXTRA

Estudos citados e textos de apoio:

 

Autismo x genética

Tempo de Leitura: 5 minutos

Como a ciência explica hoje a ligação entre autismo e genética

Graciela Pignatari

Apesar dos estudos científicos evidenciarem que no autismo a herdabilidade é estimada entre 70% a 90% (conforme estudos de 2014 e 2017) [1,2], o diagnóstico do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é baseado em exame clínico, realizado por neuropediatras ou psiquiatras, seguindo as considerações da 5ª edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5). Além dos fatores genéticos, fatores ambientais corroboram como esse transtorno embora ainda muitos estudos sejam inconsistentes (conforme estudo de 2017)[3]. A idade paterna e o uso de ácido valpróico são dois fatores de risco importantes e comprovados. Já idade materna, exposição materna a toxinas e poluentes, desnutrição e alimentação na infância, baixo peso no nascimento ainda precisam ser melhor estudados embora já sejam considerados como fatores de risco e o uso de vitaminas, vacinação, dentre outros, não tem impacto significativo para o risco do TEA (conforme estudo de 2017) [3].

Os avanços tecnológicos foram importantíssimos para a evolução do conhecimento e a identificação de genes relacionados à etiologia do TEA. De acordo com informações obtidas em fevereiro de 2019, no site da Simons Foundation (SFARI genes), 1.054 genes foram relacionados com autismo. Com essa evolução constante no conhecimento dos genes associados ao TEA, estudos científicos sugerem que a realização de painéis para autismo não são os melhores instrumentos para o conhecimento genético desses indivíduos pela limitação do conhecimento (segundo estudos de 2016 e 2017) [4,5], e também não permitirá que genes associados a outras condições de saúde sejam avaliados, apenas testes genéticos como exoma ou genoma permitem esse tipo de análise (conforme estudo de 2017) [4].

O teste de array genômico — microarray genômico (SNP-array) ou Hibridização Genômica Comparativa (CGH-array) — está substituindo o cariótipo e vem sendo recomendado pelas Academia Americana de Genética Médica e Genômica (do inglês, ACMG), Academia Americana de Pediatria (do inglês, ACPeds) e de Psiquiatria Infantil e da Adolescência (do inglês, AACAP) em crianças com deficiência global do desenvolvimento e TEA (de acordo com estudos de 2011 e 2017) [6]. A ausência de alterações nesse exame não significa afirmar que não existem alterações genéticas, pois esse exame detecta apenas microdeleções e microduplicações cromossômicas.

Uma única alteração genética é suficiente para causar o TEA, mas  na maioria dos casos não ocorrem apenas devido a alterações em um único gene, pelo contrário, elas envolvem distúrbios moleculares complexos em múltiplos genes importantes para os processos biológicos, como também em genes que controlam, durante o neurodesenvolvimento, a expressão gênica. Além disso, muitas variantes genéticas associadas ao TEA estão relacionadas a outras condições do neurodesenvolvimento como Deficiência Intelectual (DI), Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC), Transtorno de Déficit da Atenção com Hiperatividade (TDAH) e algumas condições psiquiátricas como esquizofrenia, depressão e transtorno do humor e afeto. Por todas estas razões, é um grande desafio definir genes e respectivas variantes genéticas de relevância clínica associadas ao TEA (estudo de 2018) [7].

O TEA é um excelente modelo para demonstrar a complexidade genética do neurodesenvolvimento, pois apresenta um espectro clínico amplo, com fatores genéticos variados e complexos podendo ser herdados ou não. As formas não sindrômicas têm uma herança multifatorial associada a riscos ambientais e genéticos em uma combinação de característica aditiva (de acordo com estudo de 2018) [7].

O modelo genético que explica o TEA foi chamado de “modelo de copo” e é um modelo de herança e limiar multifatorial que apresenta os impactos das variantes genéticas e ambientais com maior ou menor risco associado ao TEA, representados por círculos de tamanhos diferentes (estudo de 2018) [7] e a borda do copo representa o limite. Observe que indivíduos que ultrapassam esse limite estão no TEA (Figura 1).
Figura 1 (imagem adaptada: Priscylla Kamin)

O modelo genético que explica o TEA foi chamado de “modelo de copo” e é um modelo de herança e limiar multifatorial que apresenta os impactos das variantes genéticas e ambientais com maior ou menor risco associado ao TEA, representados por círculos de tamanhos diferentes (estudo de 2018) [7] e a borda do copo representa o limite. Observe que indivíduos que ultrapassam esse limite estão no TEA (Figura 1).

Autismo x genética — Modelo de copo — Graciela Pignatari — Revista Autismo
Figura 2 (imagem adaptada: Priscylla Kamin)

No “modelo de copo”, os indivíduos do sexo masculino são representados por copos de tamanho menor, em relação ao sexo feminino, demonstrando uma diferença para atingir o limiar de diagnóstico (Figura 2). Estudos científicos mostraram que mulheres com TEA tem um número muito maior de variantes genéticas associadas ao transtorno se comparadas a homens com TEA, sugerindo que indivíduos do sexo feminino são mais resistentes a tais mutações o que explicaria a proporção de 4 meninos para 1 menina de acordo com o CDC (conforme estudo de 2014) [8].

Devemos ter em mente que o TEA é uma condição multigênica e multifatorial com combinação de variantes genéticas raras e comuns, que podem ou não ser herdadas. A realização do exame genético permite o conhecimento das variantes genéticas do paciente, mas pode trazer conhecimento acerca de comorbidades associadas, bem como outras condições de saúde, pode ser importante no tratamento de comorbidades, nas intervenções comportamentais, na estratificação de pacientes, o que já acontece na Europa e na América do Norte, proporcionando testes clínicos mais personalizados [7]. A análise genética dos pais também poderá ser realizada permitindo verificar a hereditariedade das alterações genéticas encontradas e poderá auxiliar na avaliação de risco de recorrência de outros casos  de TEA na família e, portanto, no aconselhamento genético como também na relevância clínica das variantes. Mutações do tipo “de novo” e raridade são fatores importantes nesta análise.

Convém ressaltar que as pesquisas acerca da genética vêm para ajudar as pessoas com autismo e jamais devem ser usadas para eugenia. O conhecimento genético é importante para entender as causas do autismo e trazer uma identidade a esses indivíduos. Ainda, o diagnóstico precoce e tratamento personalizado são importantes para a melhora da qualidade de vida dos pacientes e a sua evolução, mas não significa a cura do paciente. Ele visa diminuir os sintomas indesejáveis como a epilepsia, dificuldades de aprendizagem ou distúrbios gastrointestinais.

Por fim, vale ressaltar que o conhecimento genético dos indivíduos com TEA está alterando gradualmente o conceito científico e clínico e pode ser mais útil que apenas ser utilizado para diferenciar TEA sindrômicos e não-sindrômicos.

Graciela Pignatari é bióloga, mestre e doutora em biologia molecular, foi pesquisadora em nível de pós-doutorado pela USP  e participou da criação da ONG “Projeto a Fada do Dente”, a primeira ONG de pesquisa científica de autismo no Brasil, atualmente é diretora executiva da Tismoo.


Referências

[1] “Most genetic risk for autism resides with common variation” Gaugler, T., Klei, L., Sanders, S.J., Bodea, C.A., Goldberg, A.P., Lee, A.B., Ripke, S. Nature Genetics. 46(8), 881-885, 2014.

[2] “The Heritability of Autism Spectrum Disorder” Sandin S., Lichtenstein P., Kuja-Halkola R., Hultman C., Larsson H., Reichenberg A. JAMA 318(12):1182-1184, 2017.

[3] “Environmental factors associated with autism spectrum disorder: a scoping review for the years 2003–2013” Ng M., de Montigny J.G., Ofner M., Do M.T. Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada 37(1): 1–23, 2017.

[4]. Comorbid analysis of genes associated with autism spectrum disorders reveals differential evolutionary constraints.David MM, Enard D, Ozturk A, Daniels J, Jung JY, Diaz-Beltran L,  Wall DP. PloS one, 11(7), e0157937, 2016.

[5] “Autism genetics: opportunities and challenges for clinical translation”. Vorstman, JAS. Parr JR., Moreno-De-Luca D., Anney RJL., Murnberger JI., Hallmayer JF. Nature Reviews Genetic 18(6), 362, 2017.

[6] “Microarray as a first genetic test in global developmental delay: a cost-effectiveness analysis”. Trakadis Y., Shevell M. Dev. Med. Child Neurol 53:994-999, 2011.

[7] “Communicating complex genomic information: A counselling approach derived from research experience with Autism Spectrum Disorder.” Hoang, N., Cytrynbaum, C., Scherer, S. W.Patient education and counseling. 101(2): 352-361, 2018.

[8] “A higher mutational burden in females supports a “female protective model” in neurodevelopmental disorders” Jacquemont S., Coe B.P., Hersch M., Duyzend M.H., Krumm N., Bergmann S., Beckmann J.S., Rosenfeld J.A., Eichler E.E. American Journal of Human Genetics 94(3):415-25, 2014.

 

Pesquisa da USP sobre Autismo recebe prêmio no Albert Einstein

Tempo de Leitura: < 1 minutoUm estudo sobre autismo foi o grande vencedor do 4º Simpósio Científico Internacional CEJAM, nos dias 15 e 16 de outubro de 2015, no auditório do Hospital Albert Einstein. O estudo dos mecanismos biológicos envolvidos no Autismo é um dos objetivos do projeto A Fada do Dente, que apresentou o trabalho científico “Investigação dos fenótipos neuronais envolvidos no Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) e na distrofia muscular de Duchenne (DMD)”, elaborado por cientistas do laboratório de células-tronco da FMVZ-USP e EACH-USP. O trabalho mostra resultados dos neurônios obtidos a partir da reprogramação de células-tronco da polpa dentária de indivíduos com autismo e DMD.

“Apresentar o nosso projeto aos profissionais da saúde do CEJAM nos trouxe a oportunidade de mostrar que é possível estudar células neuronais de indivíduos com autismo e DMD no laboratório, a partir da doação de um dente de leite. E ainda, que os conhecimentos biológicos acerca de uma doença são bastante valiosos e podem no futuro ser a esperança de uma medicina personalizada e proporcionar melhora na qualidade de vida destes indivíduos”, conta a pesquisadora Graciela Pignatari.

4º Simpósio Científico Internacional

O Simpósio Científico Internacional CEJAM foi idealizado com o objetivo de estimular o debate, promover a atualização dos profissionais de saúde e incentivar a produção científica da área. Em 2015, contou com a apresentação de mais de 40 trabalhos científicos.

Sobre o CEJAM

Fundado em 1991, o CEJAM (Centro de Estudos e Pesquisas “Dr. João Amorim”) é uma entidade filantrópica, sem fins lucrativos, que se destaca pela excelência no gerenciamento de diversos serviços de saúde, por meio de contratos de gestão e convênios. Credenciada como Organização Social desde 2002, atua hoje nos municípios de São Paulo, Mogi das Cruzes, Arujá, Rio de Janeiro e Embu das Artes.